Актемра 162 мг/0,9 мл раствор шприц №4

Актемра (Аctemra) инструкция по применению

Состав

действующее вещество : tocilizumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумаба 162 мг/0,9 мл;

другие составляющие: полисорбат 80, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L‑гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций

Или,

Полисорбат 80, L-аргинин, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до слегка желтоватой, сильно опалесцирующей, с величиной опалесцирующей не более 30,0 турбидиметрических единиц по формазину, окрашена не интенсивнее эталона Y4.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Код ATX L04А C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тоциллизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на человеческие растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1).

Механизм действия

Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция продуцирования острой белков фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразования.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях лекарственного средства Актемра наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка (CPБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (СAA) и фибриногена. В соответствии с влиянием на реагенты острой фазы лечение препаратом Актемра было связано с уменьшением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию препарата Актемра , которое приводило к уменьшению эффекта IЛ-6 на продуцирование гепсидина и, в свою очередь, к увеличению наличия железа. У пациентов, леченных препаратом Актемра , уже на вторую неделю наблюдалось уменьшение уровней CPБ до пределов нормы, которое поддерживалось в течение лечения.

В клиническом исследовании лечения гигантоклеточного артериита WA28119 наблюдалось аналогичное быстрое снижение показателей СРБ и СОЭ вместе с незначительным увеличением средней концентрации гемоглобина в крови.

У здоровых добровольцев, которым назначалось лекарственное средство Актемра в дозах от 2 до 28 мг/кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2–5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы.

Пациенты после применения препарата Актемра демонстрируют по сравнению со здоровыми людьми снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность препарата Актемра при введении подкожно в ослаблении симптомов ревматоидного артрита (РА) и рентгенологический ответ оценивали в двух рандомизированных, двойно слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях. В исследование I (ПЖ-И) были включены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР), которые имели в начале исследования по крайней мере 4 сустава с болью и 4 сустава с отеком. Все пациенты получали базовую небиологическую терапию заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПВП). Для исследования II (ПЖ-II) были вовлечены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями AКС, которые имели в начале исследования по меньшей мере 8 суставов с болью и 6 суставов с отеком.

Перевод с внутривенного введения 8 мг/кг один раз в 4 нед на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию у пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличена у пациентов с малой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат соответствует наблюдаемому у пациентов при внутривенном введении.

Эффективность и безопасность препарата Актемра при введении подкожно при гигантоклеточном артериите (ГКА) оценивали в рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании WA28119.

Все пациенты получали базовую глюкокортикоидную терапию (преднизон).

Был выявлен статистически значимый эффект лечения препаратом Актемра по сравнению с плацебо относительно достижения устойчивой бесстероидной ремиссии на 52 неделе применения препарата Актемра в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель по сравнению с плацебо в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона. с постепенным понижением дозы преднизона в течение 52 недель.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика Актемра характеризуется нелинейной элиминацией, которая представляет собой сочетание линейного клиренса и элиминации Михаэлиса - Ментен. Нелинейная часть элиминации препарата Актемра приводит к более чем дозопропорциональному росту экспозиции. Фармакокинетические параметры препарата Актемра не изменяются со временем. Учитывая зависимость общего клиренса от концентрации препарата Актемра в сыворотке крови, период полувыведения также зависит от концентрации и изменяется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ в любой популяции пациентов, протестированный до сих пор, показывает отсутствие связи между клиренсом и наличием антител к препарату.

Ревматоидный артрит (РА)

Внутривенный ввод

Фармакокинетические параметры препарата Актемра оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра в дозе 4 или 8 мг/кг путем одночасовой инфузии каждые 4 недели в течение 24 нед. 1 раз в 2 недели в течение 24 недель.

Параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение (СВ)), оцененные для дозы препарата Актемра 8 мг/кг при введении каждые 4 недели: площадь под кривой «концентрация – время» в равновесном состоянии (AUC) равна 38 000 ± 13 000 ч/мкг/мл, минимальная концентрация (Cmin) составляет 15,9 ± 13,1 мкг/мл, а максимальная (Cmax) – 182 ± 50,4 мкг/мл, коэффициент накопления для AUC и Cmax были небольшими – 1,32 и 1,09 соответственно. Коэффициент накопления был больше для Cmin (2,49), что было ожидаемым из-за влияния нелинейного клиренса при более низких концентрациях. Равновесное состояние для Cmax достигалось после первого введения и через 8 и 20 недель применения для AUC и Cmin соответственно. AUC, Cmin и Cmax лекарственного средства Актемра возрастали с увеличением массы тела пациента. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (±СВ) AUC, Cmin и Cmax препарата Актемра в равновесном состоянии составляли 50 000 ± 16 800 мкг/ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 5 3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (т. е. пациентов с любой массой тела), указанных выше. Кривая «доза – ответ» тоцилизумаба сглаживается при более высокой экспозиции, следствием чего является меньший прирост эффективности с каждым увеличением концентрации препарата Актемра таким образом, что у пациентов, получавших препарат Актемра в дозе > 800 мг, не продемонстрировано клинически значимого увеличения эффективности. . Поэтому не рекомендуется применять на инфузию дозу препарата Актемра , превышающую 800 мг (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с РА центральный объем распределения составлял 3,72 л, периферический объем распределения – 3,35 л, как следствие объем распределения в равновесном состоянии – 7,07 л.

Вывод

После введения препарат Актемра выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс препарата Актемра зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составляет 9,5 мл/час. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях препарата Актемра . При более высоких концентрациях препарата Актемра преобладает линейный клиренс из-за насыщения пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии после применения дозы 8 мг/кг каждые 4 недели эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно со снижением концентрации при интервале применения от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры препарата Актемра не изменяются во времени. Более чем дозопропорциональное увеличение AUC и Cmin отмечалось для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчеты AUC и Cmin были соответственно в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра определялись с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с РА, получавших подкожно инъекцию препарата Актемра в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 4 или 4 внутривенно каждые 4 недели в течение 24 недель.

Фармакокинетические параметры препарата Актемра не изменяются в зависимости от времени. Для препарата Актемра в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемая средняя (±СВ) AUC1 неделя, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 7970 ± 3432 мкг•ч/мл, 43,0 ± 19,8 мкг/мл и 49, 8±21,0 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 6,32, 6,30 и 5,27 соответственно. Равновесное состояние для AUC, Cmax и Cmin было достигнуто после 12 недель применения.

Для препарата Актемра в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемая средняя (±СВ) AUC2 недели, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 3430 ± 2660 мкг/ч/мл, 5,7 ± 6,8 мкг/мл и 13 ,2±8,8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 2,67, 6,02 и 2,12 соответственно. Равновесное состояние для AUC и Cmin было достигнуто после 12 недель и для Cmax – после 10 недель применения.

Абсорбция

У пациентов с РА после подкожного введения время до достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляло 2,8 дня. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составила 79%.

Вывод

При применении препарата в виде подкожной инъекции эффективный период полувыведения (t1/2) составляет до 13 дней при дозировке 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства Актемра у пациентов с сЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 140 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг каждые 2 недели (пациенты с массой тела

Данные по экспозиции после подкожного введения препарата пациентам с сЮИА в возрасте до 2 лет и массой тела менее 10 кг ограничены.

Минимальная масса тела при лечении препаратом Актемра для подкожного введения должна составлять не менее 10 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1.

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ±СВ) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с сЮИА

^*τ – 1 неделя или 2 недели для двух режимов подкожного введения.

Cmean – средняя концентрация.

После подкожного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до недели 12 применения при режимах дозировки 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Абсорбция

У пациентов с сЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения у пациентов с сЮИА составила 95%.

Распределение

У детей с ЮИА центральный объем распределения составлял 1,87 л, периферический объем распределения – 2,14 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии – 4,01 л.

Вывод

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и составляет сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составил 5,7 мл/час у детей с ЮИА. После подкожного введения эффективный t1/2 для препарата Актемра у пациентов с сЮИА в равновесном состоянии составлял до 14 дней при обоих режимах дозировки 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

span style="font-size: medium;">Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства Актемра у пациентов с пЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 237 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг каждые 4 недели (пациенты с массой тела подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела)

Таблица 2

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ±СВ) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с пЮИА

^*τ – 2 или 1 неделя для двух режимов подкожного введения.

После внутривенного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до 12 нед применения при дозировке 10 мг/кг (масса тела

Абсорбция

У пациентов с пЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность – 96%.

Распределение

У детей с пЮИА центральный объем распределения составлял 1,97 л, периферический объем распределения – 2,03 л., как следствие, объем распределения в равновесном состоянии – 4,0 л.

Вывод

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с пЮИА показал, что масса тела влияет на линейный клиренс. Следовательно, следует учитывать зависимость дозы препарата от массы тела (см. таблицу 2).

После подкожного введения пациентам с пЮИА эффективный период полувыведения препарата Актемра составляет до 10 дней, если масса тела преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра у больных с ГКА была определена с использованием популяционной фармакокинетической модели и набора данных анализа 149 пациентов с ГКА, получавших 162 мг препарата подкожно еженедельно или 162 мг подкожно каждые две недели. Разработанная модель имела такую же структуру, как и раньше разработана популяционная фармакокинетическая модель, основанная на данных пациентов с РА (см. таблицу 3).

Таблица 3

Прогнозируемые фармакокинетические параметры среднее ± стандартное отклонение в стационарном состоянии после подкожного введения дозы при ГКА.

Стационарный профиль после еженедельного введения лекарственного средства Актемра был почти равным, с очень малыми колебаниями между минимальным и пиковым значениями, тогда как введение каждые две недели препарата Актемра отмечалось значительным колебанием концентрации. Приблизительно 90% стационарного состояния (AUCτ) было достигнуто к неделе 14 при введении каждые две недели и до недели 17 в группе еженедельного применения.

На основании текущей фармакокинетической характеристики минимальная концентрация препарата Актемра в стационарном состоянии на 50% выше в этой популяции по сравнению со средними концентрациями в большом наборе данных популяции с РА. Причина этих отличий не известна. Расхождения фармакокинетики не сопровождаются выраженными разногласиями в фармакодинамических параметрах, поэтому клиническая значимость расхождений неизвестна.

У пациентов с ГКА более высокий уровень экспозиции наблюдался у больных с меньшей массой тела. При применении режима дозировки 162 мг каждую неделю стационарное состояние Cavg было на 51% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Для режима дозирования 162 мг каждые 2 недели стационарное состояние Cavg было на 129% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Данные о пациентах более 100 кг ограничены (n = 7).

Абсорбция

После подкожного введения у больных с ГКА t½ всасывание составляло около 4 дней. Биодоступность подкожной формы препарата составила 0,8. Средние значения Tmax составляли 3 дня после еженедельной дозы препарата Актемра и 4,5 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в две недели.

Распределение

У больных с ОКА центральный объем распределения составлял 4,09 л, периферический объем распределения – 3,37 л, в результате чего объем распределения в стационарном состоянии составил 7,46 л.

Вывод

Общий клиренс препарата Актемра зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс оценивали как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе, он составлял 6,7 мл/ч у пациентов с ГКА.

У больных с ГКА в стационарном состоянии эффективный t½ препарата Актемра составлял 18,3–18,9 дня при применении 162 мг еженедельно и 4,2–7,9 дня при применении 162 мг 1 раз в 2 недели. При высокой концентрации в сыворотке крови, когда общий клиренс препарата Актемра преобладал линейный клиренс, эффективный t½ составлял примерно 32 дня по оценкам популяционных параметров.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек: официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов с РА и ГКА в исследованиях популяционного фармакокинетического анализа имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек легкой степени (оценочный клиренс креатинина на основе формулы Кокрофта – Голта), что не влияло на фармакокинетику препарата Актемра .

Приблизительно треть пациентов в исследовании ГКА имели нарушение функции почек средней степени тяжести первоначально (оценочный клиренс креатинина 30–59 мл/мин). У этих пациентов не наблюдалось никакого влияния на экспозицию лекарственного средства Актемра .

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени: официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с РА и ГКА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику препарата Актемра .

Результаты популяционного фармакокинетического анализа применения препарата пациентам с сЮИА или пЮИА подтверждают, что только размер тела является независимой переменной (ковариатой), которая оказывает существенное влияние на фармакокинетику препарата Актемра , в частности на выведение и абсорбцию. Следовательно, следует учитывать такую зависимость дозы препарата от массы тела.

Показания

Ревматоидный артрит

Применение препарата Актемра в комбинации с метотрексатом (МТ) показано для лечения:

• тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение метотрексатом;
• ревматоидного артрита (РА) умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдался ненадлежащий ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или более заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом (ЗМПВП) или антагонистом фактора некроза (ФНО) опухоли.

Таким пациентам препарат Актемра можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжать лечение метотрексатом нецелесообразно.

При применении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Препарат Актемра в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА; ревматоидный фактор – положительный или отрицательный и распространенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался ненадлежащий ответ. В случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом препарат Актемра можно применять как монотерапию.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Препарат Актемра показан для лечения гигантоклеточного артериита (ГКА) у взрослых пациентов.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Препарат Актемра показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте от 1 года, у которых наблюдался ненадлежащий ответ на предварительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Препарат Актемра можно назначать как в виде монотерапии (в случае непереносимости МТ или если продолжение лечения МТ нецелесообразно), так и в комбинации с МТ.

Противопоказания Актемры

Гиперчувствительность к тоцилизумаба или любому другому компоненту препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Одновременное введение препарата Актемра в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов на клиренс препарата Актемра у пациентов с РА. У пациентов с ГКА не наблюдалось никакого влияния кумуляции дозы кортикостероидов на экспозицию лекарственного средства Актемра .

Экспрессия печеночных ферментов CYP450 ингибируется под влиянием цитокинов, таких как ИЛ-6, стимулирующих хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии мощными средствами, ингибирующими действие цитокинов (например препаратом Актемра® ), экспрессия ферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro , проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение препарата Актемра нормализует экспрессию этих изоферментов.

В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57% до аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при окончании курса терапии тоцилизумабом необходимо тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства, метаболизируемые с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (в индивидуально подобранных дозах, например метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью синдрома отмин). блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокоумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться повышение их дозы. Через длительный период полувыведения (t1/2) тоцилизумаба его влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения препарата

Препарат Актемра для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения.

Препарат Актемра для подкожного введения не предназначен для применения детям с сЮИА с массой тела менее 10 кг.

Отслеживание применения

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, название и номер серии вводимого продукта должны быть четко записаны.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе препарат Актемра , наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует с осторожностью назначать препарат Актемра пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также сопутствующими заболеваниями, способствующими развитию инфекций (например дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно внимательным с целью своевременного выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих иммуномодулирующие средства, такие как Актемра , поскольку симптомы острого воспаления могут быть стерты из-за угнетения реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумаба на С реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов (включая пациентов младшего возраста с сЮИА или пЮИА, которые могут быть менее способны сообщать о своих симптомах) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения

Туберкулез

Перед назначением лекарственного средства Актемра , как и при назначении других биологических препаратов, всех пациентов необходимо обследовать наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра . Врачам следует помнить о риске ошибочно отрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов гамма-интерферон-туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции (в частности, персистирующего кашля, истощения/потери веса, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом Актемра следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например гепатита В). Пациенты, имеющие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, были исключены из клинических исследований препарата Актемра .

Усложнение дивертикулита

У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра , случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита возникали нечасто (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Актемра следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечника или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, указывающими на возможный осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Актемра наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми или летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предварительного лечения препаратом Актемра , даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и отменить лечение тоцилизумабом навсегда.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратом Актемра , особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). ).

Гепатотоксичность

Во время лечения препаратом Актемра часто сообщалось о транзиторном или периодическом, легком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксических препаратов (например метотрексата) в комбинации с препаратом Актемра наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопросы проведения других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина.

При применении препарата Актемра наблюдались серьезные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Серьезное поражение печени