пленочная оболочка Opadry white (YS-1-7040): HPMC 2910/гипромелоза, макрогол/PEG, диоксид титана (Е 171), тальк.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 10 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с гравировкой «I» с одной стороны и «90» с другой, примерно 9,70 мм в длину и 5,10 мм в ширину;
таблетки по 20 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с гравировкой «I» с одной стороны и «91» с другой, примерно 12,00 мм в длину и 6,50 мм в ширину;
таблетки по 40 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с гравировкой «I» с одной стороны и «92» с другой, примерно 15,30 мм в длину и 8,00 мм в ширину;
таблетки по 80 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с гравировкой «I» с одной стороны и «93» с другой, примерно 19,00 мм в длину и 10,40 мм в ширину.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10A A05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Астин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы – фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат – начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.
В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и производство ЛПНП и количество этих частиц.
Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от его системной концентрации, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует производить в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел "Способ применения и дозы").
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь, и максимальная концентрация его в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата Астин. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25% и 9% соответственно, учитывая показатели Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП подобно при приеме препарата Астин как с пищей, так и раздельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Деление
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 литр. Более 98% связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Метаболизм
Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел»).
Экскреция
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, но, очевидно, не подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 ч, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 ч из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.
Особые популяции пациентов
Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (приблизительно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (возраст от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).
Дети
Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался похожим на клиренс у взрослых при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семьей), в открытом 8-недельном исследовании.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20% выше по показателю Cmax и на 10% ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").
Гемодиализ
Несмотря на то, что исследование с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводилось, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку он интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность
Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда – Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда – Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел "Противопоказания").
Исследование взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, OATP1B1 и OATP1B3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.
Таблица 1 Влияние препаратов, применяемых одновременно с аторвастатином, на его фармакокинетику
Одновременно применяемые препараты и режим дозирования
Аторвастатин
Доза (мг)
Соотношение
AUC &
Соответ-
ношения
C max &
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
8,69
10,66
# Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней
10 мг однократно
9,36
8,58
# Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
8,28
22,00
# Телапревер 750 мг каждые 8 часов, 10 дней
20 мг однократно
7,88
10,60
#, ‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней
40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
3,93
4,31
# Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревер 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней
10 мг однократно
1,94
4,34
# Симепревер 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней
40 мг однократно
2,12
1,70
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней
80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней
4,54
5,38
# Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
3,45
2,25
# Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня
40 мг однократно
3,32
1,20
Летермовер 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней
20 мг однократно
3,29
2,17
# Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
2,53
2,84
# Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
2,30
4,04
# Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
1,74
2,22
Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки*
40 мг 1 раз в сутки
1,37
1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней
40 мг 1 раз в сутки
1,51
1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней
10 мг 1 раз в сутки
1,33
1,38
Амлодипин 10 мг, разовая доза
80 мг 1 раз в сутки
1,18
0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в день, 2 недели
10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель
1,00
0,89
Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели
40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель
не применяется
0,74 **
Маалокс TC 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней
0,66
0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней
10 мг в течение 3 дней
0,59
1,01
# Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) †
40 мг 1 раз в сутки
1,12
2,90
# Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) †
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod maxime placeat facere possimus, omnis voluptas assumenda est, omnis dolor repellendus. Temporibus autem quibusdam et aut officiis debitis aut rerum necessitatibus saepe eveniet ut et voluptates repudiandae sint et molestiae non recusandae. Itaque earum rerum hic tenetur a sapiente delectus, ut aut reiciendis voluptatibus maiores alias consequatur aut perferendis doloribus asperiores repellat.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
