Депо-Провера 150 мг суспензия для инъекций 1 мл флакон №1

Депо-Провера (Depo-Provera) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: medroxyprogesterone;

• 1 мл суспензии содержит медроксипрогестерон ацетата 150 мг;

другие составляющие: полисорбат 80, метилпарагидроксибензоат (E 218), пропилпарагидрокси-бензоат (E 216), макрогол 3350, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства суспензия белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гормональные контрацептивы для системного использования. Гестагены. Код ATX G03A C06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Медрокcипрогестерона ацетат оказывает антиэстрогенное, антиандрогенное и антигонадотропное действие.

Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин

Исследование, в ходе которого сравнивали изменения минеральной плотности костной ткани у женщин, получавших депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) подкожно (п/ш), и женщин, получавших инъекции медроксипрогестерона ацетата внутримышечно (в/м), продемонстрировало похожие потери минеральной плотности костной ткани в двух группах после двух лет лечения Средние процентные значения конфигураций минеральной плотности костной ткани в группе приема ДМПА п/ш приведены в таблице 1.

Таблица 1. Среднее процентное значение изменения (с 95% доверительными интервалами) минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин, применявших ДМПА, по органам скелетной системы по сравнению с начальным уровнем

ДИ – доверительный интервал.

В ходе другого контролируемого клинического исследования с участием взрослых женщин, применявших инъекции ДМПА в/м в течение периода до 5 лет, было продемонстрировано среднее снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и бедра на 5–6 % по сравнению с отсутствием значительных изменений минеральной плотности костной ткани в контрольной группе Снижение минеральной плотности костной ткани было более выражено в течение первых 2 лет применения и уменьшалось в течение последующих лет. В среднем изменения минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника составляли -2,9%, -4,1%, -4,9%, -4,9% и -5,4% после 1, 2, 3, 4 и 5 лет соответственно. Средние значения уменьшения минеральной плотности костной ткани всей бедренной кости и ее шейки были сходными. Дополнительная информация приведена в таблице 2.

После прекращения применения внутримышечных инъекций ДМПА минеральная плотность костной ткани увеличивалась по сравнению с начальными значениями в течение послетерапевтического периода. Более продолжительное лечение связывалось со снижением скорости восстановления минеральной плотности костной ткани.

В том же клиническом исследовании ограниченное количество женщин, применявших ДМПА в/м (внутримышечные инъекции депо-медроксипрогестерона ацетата) в течение 5 лет, проходили дальнейшее наблюдение в течение 2 лет после прекращения применения ДМПА в/м. Показатель минеральной плотности костной ткани (МЩКТ) увеличивался в направлении исходных значений в течение 2-летнего периода после лечения. Через два года после прекращения инъекций ДМПА среднее значение МЩКТ увеличилось во всех трех органах скелетной системы, однако дефицит сохранялся (см. таблицу 2 ниже).

Таблица 2. Среднее процентное значение изменения (с 95% доверительными интервалами) минеральной плотности костной ткани по сравнению с начальным уровнем у взрослых женщин по органам скелетной системы после 5 лет проведения терапии медроксипрогестерона ацетатом 150 мг внутримышечно или через 2 года после прекращения применения. лет наблюдения (контрольная группа)

* Группа лечения состояла из женщин, применявших в/м инъекции ДМПА в течение 5 лет, и контрольной группы, состоявшей из женщин, не применявших средства гормональной контрацепции в течение этого периода.

** Группа лечения состояла из женщин, применявших в/м инъекции ДМПА в течение 5 лет и проходивших дальнейшее наблюдение в течение 2 лет после окончания терапии, и контрольной группы, которая состояла из женщин, не применявших средства гормональной контрацепции в течение 7 лет.

СВ – стандартное отклонение.

ДИ – доверительный интервал.

Изменения минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков (12–18 лет)

Результаты открытого нерандомизированного клинического исследования в/м инъекций ДМПА (150 мг внутримышечно каждые 12 недель в течение периода до 240 недель (4,6 года) и с последующим послетерапевтическим контролем показателей) у девочек-подростков (12–18 лет) также продемонстрировали, что применение медроксипрогестерона ацетата внутримышечно связано со значительным снижением минеральной плотности костной ткани относительно начального уровня. У пациенток, которым применяли ≥4 инъекции на 60-недельный период, среднее снижение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника составило -2,1% после 240 недель (4,6 года); среднее снижение для бедренной кости и шейки бедра составило -6,4% и -5,4% соответственно (см. таблицу 3). С другой стороны, несопоставимая группа разрозненных пациенток, которые не проходили терапию и имели начальные показатели костной ткани, отличающиеся от таких у пациенток, применявших ДМПА, продемонстрировала в среднем увеличение минеральной плотности костной ткани через 240 недель поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и шейки. бедра, что составило 6,4%, 1,7% и 1,9% соответственно.

Таблица 3. Среднее процентное значение изменения (с 95% доверительными интервалами) минеральной плотности костной ткани по сравнению с начальным уровнем у девочек-подростков, получавших ≥4 инъекций на 60-недельный период, за органами скелетной системы

ДИ – доверительный интервал.

Результаты послетерапевтического дальнейшего наблюдения за девушками-подростками, которые в ходе исследования получили по меньшей мере 1 инъекцию ДМПА и у которых по меньшей мере 1 раз измеряли МЩКТ после прекращения применения ДМПА в/м, предоставлены в таблице 4. Среднее количество инъекций, полученных пациентами этой когорты во время лечебной фазы составляла 9. На момент последней инъекции ДМПА процентное изменение МЩКТ по сравнению с начальным уровнем в этой когорте составляло -2,7%, -4,1% и -3,9% в позвоночнике, всем тазобедренном суставе. и шейке бедренной кости соответственно. После прекращения инъекций ДМПА в/м средние значения МЩКТ восстановились до начального уровня: через 1,2 года поясничного отдела позвоночника, через 4,6 года всего тазобедренного сустава и по крайней мере через 4,6 года участки шейки бедренной кости. Однако важно отметить, что многие пациенты досрочно выбыли из исследования. Таким образом, эти результаты основываются на данных относительно небольшого количества пациентов, и некоторые пациенты через 240 недель все еще имели дефицит МЩКТ всего тазобедренного сустава. Более длительное лечение и курение были ассоциированы с более медленным восстановлением (см. таблицу 4).

Таблица 4. Среднее процентное значение изменения (с 95% доверительными интервалами) минеральной плотности костной ткани по сравнению с начальным уровнем у девочек-подростков после прекращения применения ДМПА

СП – стандартная ошибка.

ДИ – доверительный интервал.

Взаимосвязь частоты переломов с применением ДМПА в/м (150 мг) у женщин репродуктивного возраста

Большое ретроспективное когортное исследование с использованием данных из базы исследований общей врачебной практики (GPRD) включало 41876 женщин, применявших ДМПА с целью контрацепции, и содержало данные за 6–24 месяца до первого применения ДМПА и в среднем за период 5,5 лет после первой. инъекции ДМПА. Риск переломов был выше в когорте ДМПА по сравнению с субъектами, не применявшими средство, как до, так и после применения ДМПА. Сравнивали риск переломов в период после первой инъекции и период первой инъекции: относительный риск 1,01 (95% ДИ: 0,92, 1,11), что свидетельствовало о том, что ДМПА не повышал риск возникновения переломов кости .

Максимальный период последующего наблюдения в данном исследовании составил 15 лет. Поэтому нет возможности определить потенциальные эффекты ДМПА, которые могут возникнуть спустя более 15 лет последующего наблюдения. Важно отметить, что это исследование не позволяет определить, влияет ли ДМПА на частоту возникновения переломов в более позднем возрасте, то есть после менопаузы.

Фармакокинетика.

Парентеральный медроксипрогестерон ацетат – это прогестационный стероид длительного действия. Длительное действие происходит за счет медленной абсорбции препарата с места инъекции. Сразу после инъекции 150 мг/мл медроксипрогестерона ацетата его уровни в плазме крови составляли 1,7 ± 0,3 нмоль/л. Через 2 недели уровни составляли 6,8±0,8 нмоль/л. Концентрации возвращались к начальным уровням к концу 12 недель. В случае низких доз уровни медроксипрогестерона ацетата в плазме крови считаются непосредственно зависящими от примененной дозы. Накопление в сыворотке крови с течением времени не было продемонстрировано. Медроксипрогестерон ацетат выводится с калом или мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 6 недель после одной внутримышечной инъекции. Сообщалось о по меньшей мере 11 метаболитах. Все выводятся с мочой, некоторые (но не все) – в конъюгированной форме.

Клинические свойства.

Показания

Прогестоген: для контрацепции.

Препарат Депо-Провера показан для длительной контрацепции у женщин. Каждая инъекция предотвращает овуляцию и обеспечивает контрацепцию в течение не менее 12 недель (+/- 5 дней). Однако следует учитывать, что восстановление репродуктивной функции (овуляции) может задерживаться на срок до одного года (см. раздел «Особенности применения»).

Депо-Провера является средством, пригодным для применения женщинам, соответствующим образом проинформированным о возможности возникновения менструальных расстройств и потенциальной задержке восстановления полной фертильности.

Препарат Депо-Провера можно также применять для кратковременной контрацепции в следующих случаях:

1) для партнерш мужчин, перенесших вазэктомию, для защиты, пока вазэктомия не станет эффективной;

2) женщинам, иммунизированным против краснухи, для предотвращения беременности во время периода активности вируса;

3) женщинам, ожидающим стерилизацию.

Дети (12–18 лет)

Препарат Депо-Провера не назначают для применения до наступления менструального периода.

Препарат можно применять подросткам, только если другие методы контрацепции признаны непригодными или неприемлемыми после их обсуждения с пациенткой.

Доступны данные о применении препарата девушками-подростками (12–18 лет) (см. раздел «Особенности применения»). Если это не касается потери минеральной плотности костной ткани, безопасность и эффективность применения Депо-Провера для девочек-подростков после наступления менструального периода ожидаются такими же, как и для взрослых женщин.

Противопоказания Депо-Проверы

Препарат Депо-Провера противопоказан пациенткам с известной чувствительностью к медроксипрогестерону ацетата или к другим компонентам препарата.

Применение препарата в качестве контрацептива в нижеприведенной дозировке противопоказано при наличии подтвержденных или подозреваемых гормонозависимых злокачественных опухолей молочной железы или половых органов.

Препарат Депо-Провера противопоказан пациенткам с наличием или анамнезом тяжелых заболеваний печени, у которых показатели функции печени не вернулись в норму.

При назначении в качестве монотерапии или в комбинации с эстрогенами препарат Депо-Провера не следует применять пациенткам с патологическим маточным кровотечением, пока не будет установлен диагноз и не будет исключена возможность наличия злокачественных опухолей половых путей.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Применение аминоглутетимида одновременно с препаратом Депо-Провера может значительно ингибировать биодоступность последнего.

О случаях взаимодействия с другими лекарственными средствами сообщалось редко (включая пероральные антикоагулянты), но причины такого взаимодействия не были определены. Следует учесть возможность взаимодействия у пациенток, для лечения которых одновременно применяют другие лекарственные средства.

Клиренс медроксипрогестерона ацетата примерно равен скорости.

печеночного кровообращения. Благодаря этому факту маловероятно, что препараты, индуцирующие энзимы печени, будут оказывать значительное влияние на кинетику медроксипрогестерона ацетата. Поэтому не рекомендуется коррекция дозы для пациенток, принимающих препараты, известные своим влиянием на печеночные метаболизирующие ферменты.

Медроксипрогестерон ацетат первично метаболизируется in vitro реакцией гидроксилирования с помощью CYP3A4. Специальных исследований взаимодействия между лекарственными средствами по влиянию индукторов или ингибиторов CYP3A4 на медроксипрогестерона ацетат не проводилось, следовательно, клинический эффект индукторов или ингибиторов CYP3A4 неизвестен.

Особенности применения препарата

Обследование женщин перед началом применения гормональных контрацептивов (и через регулярные промежутки времени) должно включать изучение личного и семейного анамнезов каждой женщины. Медицинское освидетельствование следует проводить с учетом этого, а также на основании противопоказаний (раздел «Противопоказания») и оговорок (раздел «Особенности применения») по этому средству. Частота и характер этих обследований должны основываться на соответствующих рекомендациях и быть адаптированными к потребностям каждой отдельной женщины, однако должны включать измерение кровяного давления и, если врач сочтет целесообразным, обследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, в том числе мазок из шейки матки.

Потеря минеральной плотности костной ткани

Применение ДМПА в/м снижает уровни эстрогена в сыворотке крови и связывается со значительной потерей минеральной плотности костной ткани из-за известного влияния недостаточности эстрогена на систему восстановления костной ткани. Потеря костной массы увеличивается при длительном применении, однако оказывается, что после прекращения применения препарата минеральная плотность костной ткани увеличивается, а также повышается продуцирование эстрогена в яичниках.

Потеря минеральной плотности костной ткани представляет особую проблему для подростков и взрослых младшего возраста во время критического периода прироста костной массы. Неизвестно, уменьшит ли применение ДМПА в/м пиковую костную массу у женщин младшего возраста и повысит ли риск переломов в дальнейшей жизни, например после менопаузы.

Исследование влияния ДМПА в/м на минеральную плотность костной ткани у девочек-подростков продемонстрировало, что его применение было связано со статистически значимым уменьшением минеральной плотности костной ткани по сравнению с начальным уровнем. После прекращения применения ДМПА в/м у девочек-подростков возврат средних значений МЩКТ до начального уровня потребовал 1,2 года для поясничного отдела позвоночника, 4,6 года для всего тазобедренного сустава и по крайней мере 4,6 года для шейки бедренной кости. Однако у некоторых субъектов исследования значения МЩКТ не полностью вернулись к начальному уровню во время дальнейшего наблюдения, и долгосрочный результат неизвестен в этой группе. Препарат Депо-Провера может применяться подросткам, но только если другие методы контрацепции признаны непригодными или неприемлемыми после их обсуждения с пациентками.

Большое обсервационное исследование преимущественно взрослых женщин, применяющих контрацептивы, показало, что применение ДМПА в/м не повышало риск возникновения переломов костей. Важно отметить, что это исследование не позволяет определить, влияет ли ДМПА на частоту возникновения переломов в более позднем возрасте (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для женщин всех возрастов следует тщательно взвесить риски и пользу от лечения, если им нужно применять препарат более двух лет. В частности, при наличии значительных факторов риска образа жизни и/или медицинских факторов риска, которые могут вызвать остеопороз, для женщин следует рассмотреть другие средства контрацепции перед применением препарата Депо-Провера.

Значительные факторы риска возникновения остеопороза включают в себя:

• злоупотребление алкоголем или курение;
• постоянное применение препаратов, которые могут уменьшить костную массу, например противосудорожных препаратов или кортикостероидов;
• низкий индекс массы тела или нарушение питания, например нервно-психическая анорексия или булимия;
• предварительный перелом в результате падения с высоты своего роста;
• остеопороз в семейном анамнезе

Дополнительную информацию об изменениях минеральной плотности костной ткани как у взрослых, так и у девочек-подростков см. в разделе "Фармакодинамика". Для здоровья костей женщинам любого возраста важно получать должное количество кальция и витамина D (либо с добавками, либо с соответствующей диетой).

Нерегулярные менструации

Обычно применение препарата Депо-Провера приводит к нарушению нормального менструального цикла. Особенности кровотечения включают аменорею (испытывают до 30% женщин в течение первых 3 месяцев, доля увеличивается до 55% и 68% на 12-м и 24-м месяце соответственно); нерегулярные кровотечения и кровомазание; эпизоды длительного (более 10 дней) кровотечения (испытывают до 33% женщин в течение первых 3 месяцев применения, доля уменьшается до 12% на 12 месяце). В п

В единичных случаях возможны тяжелые длительные кровотечения. Показания позволяют предположить, что длительные или тяжелые кровотечения, требующие лечения, могут возникнуть в 0,5–4 случаях на 100 пациенто-летних применений. Если аномальные кровотечения продолжаются или принимают тяжелую форму, следует провести соответствующее обследование на возможность патологии органов при необходимости начать соответствующее лечение. Чрезмерное или длительное кровотечение можно контролировать одновременным применением низкой дозы эстрогена (30 микрограмм) вместе с пероральными контрацептивами или заместительной терапией эстрогеном, например конъюгированным лошадиным эстрогеном (0,625–1,25 мг/сут). При необходимости терапию эстрогеном следует повторить еще в течение 1–2 циклов. Длительное сопутствующее применение эстрогена не рекомендуется.

Восстановление репродуктивной функции

Нет свидетельств о том, что Депо-Провера влечет за собой необратимое бесплодие. Беременность возникала на 14 неделе после предварительной инъекции, однако в клинических исследованиях среднее время восстановления овуляции составляло 5,3 месяца после предварительной инъекции. Женщинам следует сообщить, что существует вероятность задержки полного восстановления репродуктивной функции после применения этого средства вне зависимости от продолжительности применения, однако 83% женщин могут ожидать зачатия в течение 12 месяцев после первой «пропущенной» инъекции (т.е. через 15 месяцев после последней проведенной инъекции). Средний срок зачатия составлял 10 месяцев (в диапазоне от 4 до 31) после последней инъекции.

Риск возникновения рака

Длительное наблюдение контролируемого применения препарата Депо-Провера выявили незначительный риск или отсутствие общего увеличения риска возникновения рака молочной железы и не показали общего увеличения риска возникновения рака яичников, печени или шейки матки; в то же время, эти наблюдения выявили длительный защитный эффект, заключающийся в уменьшении риска возникновения рака эндометрия в популяции пациенток, применявших препарат.

Рак молочной железы редко возникает у женщин в возрасте до 40 лет, независимо от того, пользуются они гормональными контрацептивами или нет.

Результаты некоторых эпидемиологических исследований позволяют предположить наличие небольшой разницы в риске возникновения заболеваемости между пациентками, никогда не применявшими это средство контрацепции, и теми, которые применяют или недавно применяли его. Любое увеличение риска для пациенток, применяющих или недавно применявших медроксипрогестерона ацетат, невелико по сравнению с общим риском возникновения рака молочной железы, особенно среди молодых женщин (см. ниже), и повышенный риск постепенно исчезает через 10 лет после применения последней дозы препарата. Продолжительность применения не считается важной.

Возможное количество дополнительных случаев возникновения рака молочной железы, диагностированных в течение периода до 10 лет после прекращения применения инъекций прогестогенов*