Долоксен (Doloxen) инструкция по применению
Состав
Действующие вещества: парацетамол, диклофенак натрия;
1 таблетка содержит:
- парацетамола 500 мг,
- диклофенака натрия 50 мг;
Другие составляющие: натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, метилпарагидроксибензоат (0 200), натрия крахмальгликолт очищенный, дихлорметан, спирт изопропиловый, вода очищенная.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с линией для разделения с одной стороны.
Фармако-терапевтическая группа
Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.
Код АТХ М01А В55.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Долоксен – комбинированный препарат, обладающий выраженным противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием. Фармакологическая активность лекарственного средства обусловлена свойствами диклофенака и парацетамола, входящих в состав Долоксена. Основной механизм действия диклофенака заключается в торможении синтеза простагландинов – эндогенных веществ, играющих важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки. Парацетамол относится к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) из группы производных пара-аминофенола. Обезболивающее и жаропонижающее действие парацетамола обусловлено его влиянием на гипоталамические центры головного мозга.
При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства Долоксена обеспечивают клинический эффект, характеризующийся уменьшением выраженности суставной боли, утренней скованности и отека суставов, а также улучшением функции последних.
При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях Долоксен быстро устраняет боль, уменьшает воспалительный отек послеоперационной раны.
Долоксен оказывает анальгетический эффект также при болевом синдроме неревматического генеза, в частности при первичной альгодисменорее и приступах мигрени.
Фармакокинетика
После приема внутрь Долоксена диклофенак и парацетамол быстро и полностью абсорбируются. Пища не влияет на абсорбцию препарата.
Концентрации активных веществ в плазме крови имеют линейную зависимость от дозы, максимальные уровни достигаются через 60–90 мин после приема Долоксена.
Связывание диклофенака с белками сыворотки крови (преимущественно с альбумином) достигает 99,7%. Кажущийся объем распределения составляет 0,12–0,17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2–4 ч позже, чем в плазме крови. Период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 часов.
Диклофенак метаболизируется путем глюкуронизации неизмененной молекулы и метоксилирования, которое приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, биологическая активность которых значительно уступает активности исходного вещества.
Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет примерно 300 мл/мин. Конечный период полувыведения – 1–2 часа. 60% введенной дозы выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного диклофенака, остальные – с желчью и калом.
Парацетамол метаболизируется в печени и выводится в основном с мочой.
После повторного применения Долоксена фармакокинетические характеристики активных веществ не изменяются. При соблюдении рекомендованных интервалов между введениями кумуляция препарата не отмечается.
Клинические характеристики
Показания
- Острая боль (мышечная, головная, зубная, с локализацией в позвоночнике), при несуставном ревматизме, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, остеоартрозе, спондилоартрите, острых приступах подагры, первичной дисменорее, аднексите.
- Посттравматический и послеоперационный болевой синдром.
Противопоказания Долоксена
- Гиперчувствительность к диклофенаку, парацетамолу или любому другому компоненту лекарственного средства.
- Острая язва желудка или кишечника; гастроинтестинальное кровотечение или перфорация.
- Активная форма язвенной болезни/кровотечения или рецидивирующая язвенная болезнь/кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизодов диагностированной язвы или кровотечения).
- Печеночная недостаточность.
- Почечная недостаточность.
- Установлена застойная сердечная недостаточность [функциональный класс ІІ–ІV по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)], ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания.
- Противопоказано пациентам, у которых в ответ на применение диклофенака, парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена или других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) возникают приступы бронхиальной астмы («аспириновая астма»), ангионевротический отек, полип, аллергические симптомы.
- Наличие в анамнезе пациента желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, связанной с применением нестероидных противовоспалительных препаратов.
- Тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV).
- Нарушение кроветворения невыясненного генеза.
- Лейкопения.
- Анемия средней и тяжелой степени.
- Врожденная гипербилирубинемия.
- Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
- Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит).
- Алкоголизм.
- Не использовать для лечения послеоперационной боли после операции аортокоронарного шунтирования (или использования аппарата искусственного кровообращения).
- Лекарственное средство противопоказано в период беременности или кормления грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий
Диклофенак
Литий, дигоксин. Препарат может повышать концентрацию лития и дигоксина в плазме крови. Рекомендуется мониторинг лития и дигоксина в плазме крови.
Диуретические и антигипертензивные средства. Препарат, как и другие НПВС, при сопутствующем применении с диуретиками или антигипертензивными препаратами, например бета-блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может снижать их антигипертензивный эффект. Поэтому комбинацию таких препаратов следует назначать с осторожностью, а пациентам (особенно пожилого возраста) следует периодически контролировать АД. Пациентам следует употреблять достаточное количество воды, а после начала и после окончания сопутствующей терапии следует периодически контролировать функцию почек, в частности при применении диуретиков и ингибиторов АПФ из-за повышенного риска возникновения нефротоксичности.
Препараты, вызывающие гиперкалиемию. Сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом или триметопримом может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, уровень которого следует контролировать.
Другие НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и кортикостероиды. Сопутствующее применение диклофенака и других НПВС или кортикостероидов может повысить частоту нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует избегать одновременного применения препарата с другими НПВС, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2, из-за отсутствия каких-либо доказательств возможной пользы от синергического действия. Как и другие НПВС, диклофенак в высоких дозах может временно подавлять агрегацию тромбоцитов.
Антикоагулянты и противотромбоцитарные препараты. Регулярное одновременное применение диклофенака с антикоагулянтами, особенно варфарином и другими кумаринами и антитромбоцитарными лекарственными средствами повышает риск кровотечений.
Хотя в клинических исследованиях не было доказано, что применение диклофенака влияет на эффективность антикоагулянтов, есть данные о повышенном риске возникновения кровотечения у пациентов, одновременно применявших диклофенак и антикоагулянты. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, одновременно применяющими диклофенак и антикоагулянты и, в случае необходимости, коррекцию дозировки антикоагулянтов.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС). Одновременное применение системных НПВС и СИОЗС может повысить риск желудочно-кишечного кровотечения.
Противодиабетические препараты
При одновременном применении препарата и противодиабетических средств эффективность последних не меняется. Однако известны отдельные сообщения о развитии в таких случаях как гипогликемии, так и гипергликемии, что приводило к необходимости изменения дозы сахароснижающих средств при применении препарата. Поэтому при терапии лекарственным средством Долоксен следует контролировать уровень глюкозы в крови. Также известно об отдельных случаях метаболического ацидоза при одновременном применении противодиабетических средств с диклофенаком, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек.
Фенитоин
При применении фенитоина одновременно с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентраций фенитоина в плазме крови в связи с ожидаемым увеличением экспозиции фенитоина.
Метотрексат
Диклофенак может ингибировать тубулярный почечный клиренс метотрексата, что повышает уровень метотрексата. Следует с осторожностью назначать НПВС, включая диклофенак, в случае их применения менее чем за 24 часа перед применением метотрексата, поскольку уровни метотрексата в крови могут возрастать и токсичность метотрексата может усиливаться. Известно о случаях серьезной токсичности, когда метотрексат и НПВС, включая диклофенак, применяли с интервалом в пределах 24 часов. Это взаимодействие опосредовано из-за накопления метотрексата в результате нарушения почечной экскреции в присутствии НПВС.
Препараты, стимулирующие ферменты, метаболизирующие лекарственные средства. Препараты, стимулирующие ферменты, например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum), теоретически способны уменьшать концентрацию диклофенака в плазме крови.
Колестипол и холестирамин
Эти препараты могут вызвать задержку или уменьшение абсорбции диклофенака. Ввиду этого рекомендуется применять диклофенак по крайней мере за 1 ч до или через 4–6 ч после введения колестипола/холестирамина.
Циклоспорин
Воздействие НПВС на синтез простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина, поэтому препарат следует назначать в меньших дозах, чем при назначении пациентам циклоспорина.
Антибактериальные средства – производные хинолона
Из-за взаимодействия антибиотиков хинолонового ряда и НПВС возможно появление судорог. Это может наблюдаться как у пациентов с эпилепсией или судорогами в анамнезе, так и у пациентов без такого анамнеза. Таким образом, следует проявлять осторожность, рассматривая применение хинолонов пациентам, уже получающим НПВС.
Мощные ингибиторы CYP2C9
Рекомендуется с осторожностью назначать диклофенак одновременно с мощными ингибиторами CYP2C9 (например, вориконазолом), поскольку возможно значительное увеличение максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака за счет угнетения метаболизма диклофенака.
Индукторы CYP2C9
Необходима осторожность при одновременном назначении диклофенака с индукторами СYP2C9 (например, рифампицином), поскольку возможно значительное снижение концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака.
Такролимус
Если НПВС назначать одновременно с такролимусом, повышается риск нефротоксичности. Это может быть опосредовано через механизм угнетения почечных простагландинов как НПВС, так и ингибитора кальциневрина, поэтому диклофенак следует применять в более низких дозах, чем пациентам, не получающим такролимус.
Сердечные гликозиды
Одновременное применение сердечных гликозидов и НПВС может способствовать усилению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышению концентрации гликозида в плазме крови.
Мифепристон
НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут уменьшить его эффект.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)
Сопутствующее применение НПВС и СИОС увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений.
Пробенецид
Лекарственные средства, содержащие пробенецид, могут задерживать выведение диклофенака.
Парацетамол
Скорость всасывания парацетамола может увеличиваться при применении метоклопрамида и домперидона и уменьшаться при холестирамине.
Антикоагулятный эффект варфарина и других кумаринов может быть усилен при одновременном длительном регулярном ежедневном применении парацетамола с повышением риска кровотечения. Периодический прием не оказывает значительного эффекта.
Барбитураты уменьшают жаропонижающий эффект парацетамола.
Противосудорожные препараты (включая фенитоин, барбитураты, карбамазепин), стимулирующие активность микросомальных ферментов печени, могут усиливать токсическое влияние парацетамола на печень вследствие повышения степени превращения препарата в гепатотоксические метаболиты. При одновременном применении парацетамола с гепатотоксическими средствами увеличивается токсическое влияние препаратов на печень.
Одновременное применение высоких доз парацетамола с изониазидом, рифампицином повышает риск развития гепатотоксического синдрома.
Парацетамол снижает эффективность диуретиков.
Одновременный прием парацетамола и этанола увеличивает риск развития гепатотоксических эффектов и острого панкреатита.
Не применять одновременно с алкоголем.
Барбитураты, рифампицин, салициламид, противоэпилептические препараты, карбамазепин, фенитоин, этанол, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты и другие стимуляторы микросомального окисления - эти лекарственные средства увеличивают продуцирование гидроксилированных активных метаболитов, влияющих на функцию.
Парацетамол может снижать биодоступность ламотриджина, уменьшая его эффект, предположительно в связи с индукцией его метаболизма в печени.
При одновременном применении парацетамола и зидовудина повышается риск развития нейтропении.
Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) снижают риск гепатотоксического действия Долоксена.
Метоклопрамид и домперидон – увеличивают всасывание парацетамола.
Длительный одновременный прием лекарственного средства с ацетилсалициловой кислотой или другими нестероидными противовоспалительными средствами может привести к поражению почек.
Производные кумарина (варфарин) – при длительном применении парацетамола повышается риск развития кровотечений. Прием разовых доз не производит значительного эффекта.
Холестирамин – снижает всасывание парацетамола.
Под влиянием парацетамола время выведения хлорамфеникола увеличивается в 5 раз.
Пробенецид оказывает влияние на концентрацию парацетамола в плазме крови и его экскрецию.
Особенности применения препарата
Лекарственное средство содержит парацетамол, поэтому не следует применять его вместе с другими препаратами, содержащими парацетамол и применяемыми, например, для снижения температуры, лечения боли, симптомов гриппа и простуды или бессонницы. Одновременное применение вместе с другими препаратами, содержащими парацетамол, может привести к передозировке. Передозировка парацетамола может вызвать печеночную недостаточность, что может привести к возникновению необходимости пересадки печени или к летальному исходу.
При заболеваниях печени или почек перед применением лекарственного средства следует посоветоваться с врачом.
Следует учитывать, что у пациентов с заболеваниями печени увеличивается риск гепатотоксического действия парацетамола; препарат может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты. Пациентам, принимающим анальгетики каждый день при артритах легкой формы, перед применением парацетамола необходимо проконсультироваться с врачом.
Зафиксированы случаи нарушения функции печени/печеночной недостаточности у пациентов с пониженным уровнем глутатиона, например при серьезном истощении организма, анорексии, низком индексе массы тела или хроническом алкоголизме.
У пациентов с понижением уровня глутатиона, например при тяжелых инфекциях, таких как сепсис, при приеме парацетамола повышается риск возникновения метаболического ацидоза. Симптомами метаболического ацидоза являются глубокое, учащенное или затрудненное дыхание, тошнота, рвота, потеря аппетита. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении таких симптомов.
Если симптомы не исчезают, следует обратиться к врачу.
Если головная боль становится постоянной, следует обратиться к врачу.
Перед применением препарата необходимо посоветоваться с врачом, если пациент применяет варфарин или подобные препараты, обладающие антикоагулянтным эффектом.
Не превышать указанные дозы.
Желудочно-кишечные язвы, кровотечения или перфорации могут возникнуть в любой период лечения НПВС, независимо от селективности ЦОГ-2, даже при отсутствии предупредительных симптомов. Чтобы минимизировать этот риск, следует применять наименьшую эффективную дозу в кратчайшие сроки.
Существует повышенный риск тромботических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений с определенными селективными ингибиторами ЦОГ-2. Неизвестно, зависит ли этот риск напрямую от селективности ЦОГ-1/ЦОГ-2 отдельных НПВС. В настоящее время нет доступных данных по длительному лечению максимальной дозой диклофенака, возможность аналогично повышенного риска не может быть исключена. Пока такие данные станут доступными, следует осуществлять тщательную оценку соотношения риска и пользы применения диклофенака пациентам с клинически подтвержденной ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными расстройствами, окклюзионными заболеваниями периферических артерий или значительными факторами риска (например артериальной гипертензией, диабетомой). В связи с этим следует применять низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода лечения.
Почечные эффекты НПВС включают задержку жидкости с отеком и/или артериальной гипертензией. Поэтому необходимо применять диклофенак с оговоркой пациентам с сердечной дисфункцией и другими состояниями, приводящими к задержке жидкости. Вниманию также нуждаются пациенты, применяющие сопутствующие диуретики или ингибиторы АПФ, или имеющие повышенный риск возникновения гиповолемии. Последствия, как правило, более серьезны у пациентов пожилого возраста. Если во время лечения НПВС у пациентов возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лекарственное средство необходимо отменить. Следует с осторожностью назначать лечение пациентам от 65 лет, учитывая рекомендации для этой группы пациентов. В частности, пациентам пожилого возраста со слабым здоровьем и пациентам с низкой массой тела рекомендуется применять самые низкие эффективные дозы.
При применении диклофенака, как и других НПВС, могут наблюдаться аллергические реакции, в том числе анафилактические/анафилактоидные реакции, даже без предварительного воздействия диклофенака. Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать к синдрому Коуниса, серьезной аллергической реакции, которая может вызвать инфаркт миокарда. Симптомы таких реакций могут включать боль в груди, возникающую в сочетании с аллергической реакцией на диклофенак.
В связи с применением НПВС, в том числе и диклофенака, очень редко сообщалось о серьезных реакциях кожи, некоторые из них летальны, в том числе эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Высокий риск этих реакций существует в начале терапии, а развитие этих реакций отмечается в большинстве случаев в 1-й месяц лечения. Препарат следует отменить при первых проявлениях кожной сыпи, язв слизистой оболочки или любых других проявлениях гиперчувствительности. Благодаря своим фармакодинамическим свойствам препарат, как и другие НПВС, может маскировать признаки и симптомы инфекции.
Необходимо посоветоваться с врачом о возможности применения лекарственного средства у пациентов с нарушениями функций почек и печени.
Следует учитывать, что у больных с заболеваниями печени увеличивается риск гепатотоксического действия парацетамола.
Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки. В дозах более 6–8 г в сутки парацетамол может быть токсичным для печени, однако негативное влияние на печень может возникать и при значительно меньших дозах при употреблении алкоголя, применении индукторов печеночных ферментов или других веществ, оказывающих токсическое воздействие на печень; также это влияние выше у пациентов с нецирротическим алкогольным заболеванием печени. Длительное употребление алкоголя значительно повышает риск развития гепатотоксических эффектов парацетамола. У пациентов с нарушением функции печени, а также у принимающих большие дозы парацетамола в течение длительного времени рекомендуется регулярно проводить функциональные печеночные пробы.
Перед применением лекарственного средства пациенту необходимо посоветоваться с врачом, если он принимает варфарин или подобные препараты, обладающие антикоагулянтным эффектом. Ограничения применения лекарственного средства таким пациентам в первую очередь обусловлены содержанием парацетамола.
При лечении пероральными антикоагулянтами с одновременным приемом больших доз парацетамола необходим контроль протромбинового времени.
Лекарственное средство может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты.
Зафиксированы случаи нарушения функции печени/печеночной недостаточности у пациентов с пониженным уровнем глутатиона, например при серьезном истощении организма, анорексии, низком индексе массы тела, хроническом алкоголизме или сепсисе. У пациентов с пониженным уровнем глутатиона при приеме парацетамола повышается риск метаболического ацидоза. Симптомами метаболического ацидоза являются глубокое, учащенное или затрудненное дыхание, тошнота, рвота, потеря аппетита. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении этих симптомов.
Предостережение
Нежелательные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы в течение наименьшего срока, необходимого для контроля (облегчения) симптомов.
Следует избегать одновременного применения лекарственного средства с системными НПВС, такими как селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за отсутствия каких-либо доказательств синергического эффекта и в связи с потенциальными аддитивными побочными эффектами.
Необходима осторожность в отношении пациентов пожилого возраста. В частности рекомендуется применять низкую эффективную дозу слабым пациентам пожилого возраста или с низкой массой тела.
Бронхиальная астма в анамнезе
У пациентов, больных бронхиальной астмой, с сезонным аллергическим ринитом, с отеком слизистой оболочки носа (т.е. назальными полипами), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими, подобными реакциям). на НПВС, такие как обострение бронхиальной астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/анальгетическая астма), отек Квинке или крапивница. В этой связи рекомендованы специальные меры предосторожности (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также касается пациентов с аллергическими реакциями (например, сыпь, зуд или крапивница) на другие вещества. Препараты, подавляющие активность простагландинсинтетазы, в частности диклофенак натрия и другие НПВС, могут спровоцировать развитие бронхоспазма у пациентов.
Воздействие на пищеварительный тракт
При применении НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (рвота, молота), образование язвы или перфорации, которые могут быть летальными и наблюдаться в любое время в процессе лечения, независимо от наличия предупредительных симптомов или серьезных желудочно-кишечных явлений в анамнезе. Эти явления обычно имеют более серьезные последствия у пациентов пожилого возраста. Если у пациентов, применяющих диклофенак, наблюдаются явления желудочно-кишечного кровотечения или образование язвы, то применение лекарственного средства необходимо прекратить.
При применении НПВС, включая диклофенак, пациенты с симптомами, свидетельствующими о нарушениях со стороны пищеварительного тракта (ТТ) или с наличием в анамнезе язвы желудка или кишечника, кровотечения или перфорации, нуждаются в медицинском надзоре и особой осторожности. Риск возникновения кровотечения в пищеварительном тракте увеличивается с повышением дозы, а также у больных с язвой в анамнезе, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пациентов пожилого возраста.
Пациенты пожилого возраста имеют повышенную частоту нежелательных реакций на применение НПВС, особенно желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, которые могут быть летальными.
Чтобы уменьшить риск такого токсического воздействия на пищеварительный тракт у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровоизлиянием или перфорацией, и у пожилых людей, лечение следует начинать и поддерживать низкими эффективными дозами.
Для таких пациентов, а также нуждающихся в сопутствующем применении лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других лекарственных средств, которые, вероятно, повышают риск нежелате
