Джаз Плюс таблетки №28

Джаз Плюс (Yaz Plus) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;

• 1 упаковка содержит 28 таблеток (24 таблетки розового и 4 таблетки светло-оранжевого цвета);
• 1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг (в виде клатрата с бетадексом) и дроспиренона 3 мг, левомефолата кальция 0,451 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 17

• 1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолат кальция 0,451 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 17 )

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с одной стороны которых вытеснено «Z+» в правильном шестиугольнике;
• таблетки, покрытые оболочкой, содержащие только левомефолат, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено «М+» в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа

Гормональные контрацептивы для системного использования.

Код ATX G03А A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности, главным образом, путем угнетения овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым осложняется проникновение спермы и изменения эндометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон – аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Джаз Плюс – это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств Джаз Плюс не проводили.

В ходе двух исследований оценивали влияние комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола на угнетение овариальной активности, которая определялась размерами фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализа на содержание гормонов в сыворотке крови (прогестерона и эстрадиола) во время двух циклов ежедневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме таблеток). Подавление овуляции наблюдали у более чем 90% лиц, участвовавших в исследовании. В одном исследовании сравнивали угнетение овариальной активности при применении комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в двух различных режимах (24-дневный период приема активных таблеток плюс 4-дневный интервал в приеме и 21-дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме) в течение двух циклов лечения. В течение первого цикла лечения овуляция не была отмечена ни у одной из женщин (0/49, 0%), получавших препарат в 24-дневном режиме, и наблюдалась у одной женщины (1/50,2%), принимавшей препарат у 21- дневном режиме. После умышленного несоблюдения дозировки (три пропущенные активные таблетки в течение первых трех дней цикла) во время второго цикла лечения овуляция наблюдалась у 1 пациентки (1/49, 2%) из группы, где применялся 24-дневный режим, и у 4 пациенток (4/ 50, 8%) из группы применения препарата в 21-дневном режиме.

Акне

Угревая сыпь – это заболевание кожи, возникающее по многим причинам, в том числе из-за андрогенной стимуляции продуцирования кожного жира. Несмотря на то, что комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСОГ), и снижает уровень свободного тестостерона, не установлена взаимосвязь между этими изменениями и уменьшением степени тяжести угревой сыпи на женщин. которые имеют это заболевание кожи. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона на акне не известно.

Фолаты. В ходе двух исследований изучалось влияние препарата Джаз Плюс на уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах. В ходе рандомизированного слепого двойного исследования с активным контролем в параллельных группах сравнивали уровни фолатов в плазме крови и эритроцитах у женщин (пациенток) США во время 24-недельного лечения препаратом Джаз Плюс 0,451 мг кальция левомефолата и во время лечения только препаратом «Джа. Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивали в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг кальция 3 0,3 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина») с последующим открытым применением в течение 20 недель только препарата «Ярина» (фаза элиминации).

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, продолжавшегося 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,1-2 кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы гардеровой железы в группе, получавшая монотерапию высокими дозами дроспиренона. В похожем исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 0,3+0,003; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,8-10 кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромоцитов. надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования мутагенных дроспиренона, проведенных in vivo и in vitro, не выявили свидетельства мутагенной активности.

Длительные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводились. Исследования мутагенного левомефолата, проведенных in vivo и in vitro, не выявили свидетельства мутагенной активности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препараты Джаз Плюс и «Джаз» биоэквивалентны в отношении дроспиренона и этинилэстрадиола.

Абсолютная биодоступность дроспиренона при разовом приеме таблетки составляет около
76%. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола – примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютную биодоступность Джаз Плюс, содержащую комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированного бетадексом в виде клатрата (молекулярный комплекс), не исследовали. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде клатрата с бетадексом и при приеме в качестве свободного стероида. Сывороточные концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола достигали максимального уровня через 1-2 часа после приема препарата Джаз Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз в пределах от 1 до 10 мг носит дозозависимый характер. При ежедневном применении Джаз равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдали почти 2-3-кратное повышение показателей Сmax и AUC (0-24 ч) в сыворотке крови дроспиренона после многократного приема Джаз (см. Таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата Джаз показатели сывороточного уровня Сmax и AUC (0-24 часа) для этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2 раза (см. Таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре идентична L-5-метилтетрагидрофолату.
(L-5-метил-ТГФ), метаболита витамина В9. Средняя начальная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, однако имеющих нормальный рацион питания составляет 15 нмоль/л. При пероральном применении кальция левомефолат абсорбируется и скапливается в организме. Пиковая концентрация в плазме крови составляет около 50 нмоль/л и достигается в течение 0,5-1,5 ч после однократного приема левомефолата кальция в дозе 0,451 мг.

Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель в зависимости от показателей исходного уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длительным жизненным циклом эритроцитов – примерно 120 дней.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола)

^а) среднее геометрическое значение (геометрический коэффициент вариации)

^b) медиана (диапазон).

Воздействие пищи

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Джаз Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой на содержание жиров), при этом средняя сывороточная концентрация (Сmax) снижалась почти на 40% у обоих действующих веществ. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. Зато степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшалась почти на 20% при применении после еды.

Влияние пищи на абсорбцию левомефолата кальция при применении препарата Джаз Плюс не изучали.

Распределение

Снижение сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Кажущийся объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола - примерно 4-5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с ГВСГ или глобулином, связывающим кортикостероид (ГОК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97%. После многократного применения более 3 циклов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации).

Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (приблизительно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации ГСС и ГОК в сыворотке крови. Такое влияние на ГОСГ и ГОК обусловлено действием этинилэстрадиола и не изменяется при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.

Кинетика фолатов осуществляется бифазно с быстрой и медленной фазой. Быстрая фаза, вероятно, имеет место в фолате, только всасываемом после однократного перорального приема левомефолата кальция в дозе 0,451 мг, и характеризуется терминальным периодом полувыведения, который составляет примерно 4-5 часов. В медленной фазе, отражающей метаболизм полиглутаматной формы фолатной кислоты, среднее время содержания составляет 100 дней или больше.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека – это кислотная форма дроспиренона, образующаяся вследствие раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что является результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, являющееся основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию во время метилирования и глюкуронидаций перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-метил-ТГФ) – преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируемое при физиологических условиях и при приеме фолиевой кислоты и кальция левомефолата.

Выведение из организма

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов после однократного, так и многократного применения. Выведение из организма дроспиренона было почти полным через десять дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подлежит активному метаболизму, с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено по меньшей мере 20 различных метаболитов. Около 38-47% метаболитов в моче составляли конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20% метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял примерно 24 часа. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма двухфазно путем экскреции с мочой фолатов в неизмененном виде и виде катаболических продуктов, а также с фекалиями.

Отдельные группы пациенток

Применение детей. Безопасность и эффективность применения Джаз Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и женщин. Это лекарственное средство не назначают до начала менструаций.

Применение для лиц пожилого возраста. Применение Джаз Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовали; препарат не назначают пациенткам этой возрастной группы.

Расовые отличия. Не определены клинически значимые отличия фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (возрастом 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение 2 Специальные исследования по особенностям других этнических группах не проводили.

Нарушение функции почек. Препарат Джаз Плюс противопоказаний для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние на нарушение функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в день в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все люди находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина
50-79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 женщин, продолжавших применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). ).

Нарушение функции печени. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеванием печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти в три раза выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Джаз Плюс не исследовали у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Медикаментозное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с оральными контрацептивами или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех лекарственных средств, назначающих одновременно с этим препаратом.

Воздействие других лекарственных средств на КОК

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определенные энзимы, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усугублять прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводивших с участием 20 женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза. повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90% ДИ: 2,44; 2,95) и 1,4 раза (90% ДИ: 1,31; 1,49). Показатель Cmax дроспиренона и этинилэстрадиола претерпел 1,97-кратное повышение (90% ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратное повышение (90% ДИ: 1,28; 1,52) соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено никакого клинически значимого влияния на безопасность применения или лабораторные показатели, включая уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании женщин наблюдали только в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Воздействие КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. В результате возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

В условиях in vitro этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потениальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo. В исследованиях in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако ингибировал метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C1. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучалось в исследовании клинической фармакокинетики с применением омепразола в качестве маркерного субстрата. В исследовании с участием 24 женщин постклимактерического возраста (включая 12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 3 мг 0 мг, однократная пероральная доза) и 5-гидроксиомепразола, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было обнаружено никакого влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не ингибирует CYP2C19 и CYP3A4 в условиях in vivo.

Были проведены два дополнительных клинических исследования по изучению медикаментозного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых принимали участие 24 здоровых постклимактерических женщин. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. Особенности применения).

Было проведено исследование по изучению медикаментозного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 постклимактерических женщин с артериальной гипертензией умеренной степени получавших эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия контролировали у всех субъектов исследования через день в течение
2 недели. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше относительно начального уровня, чем в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измеряли в разных временных точках в течение 24 часов на начальном уровне и на 14-й день исследования. По состоянию на 14-й день соотношение между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и плацебо-группе было соответственно 0,955 (90 % ДИ: 0,914; 0,999) и 1,010 (90 % ДИ; 0,94 08). Ни у одной из обеих групп лечения не отмечено развитие гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови ˃ 5,5 мэкв/л).

Воздействие фолатов на другие лекарственные средства.

Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут влиять на фармакокинетику или фармакодинамику отдельных антифолатов (например, противоэпилептические средства, метотрексат).

Воздействие других лекарственных средств на фолаты.

Ряд лекарственных средств (например, метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические средства) снижают концентрацию фолатов.

Клинические свойства.

Показания

Пероральная контрацепция

Джаз Плюс показан для применения женщинам с целью предотвращения беременности.

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР)

Джаз Плюс назначают для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства у женщин, избравших пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности. Эффективность препарата Джаз Плюс при ПМДР в случае применения более трех менструальных циклов не изучали.

Акне

Джаз Плюс назначают для лечения умеренной формы угревой болезни у женщин в возрасте от 14 лет (при условии наступления постоянных менструаций), не имеющих противопоказаний к терапии оральными контрацептивами. Джаз Плюс следует применять для лечения акне только если пациентка желает использовать оральную контрацепцию как противозачаточное средство.

Обеспечение фолатного статуса

Джаз Плюс назначают женщинам, избравшим оральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью уменьшения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Противопоказания Джаза Плюс

Препарат Джаз Плюс противопоказан женщинам при наличии или возникновении нижеперечисленных состояний или заболеваний.

Нарушение функции почек.

Недостаточность коры надпочечников.

Высок риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые:

• курят и имеют возраст более 35 лет (см. раздел «Особенности применения»);
• имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочную артерию (ТЕЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);
• имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел «Особенности применения»);
• больные ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»);
• имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»));
• больные наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел «Особенности применения»);
• больные неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»);
• больные сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел «Особенности применения»);
• страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигреней с аурой или без и имеют возраст свыше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Аномальное маточное кровотечение невыясненной этиологии (см. раздел «Особенности применения»).

Рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе, который может быть гормоночувствительным (см. раздел «Особенности применения»).

Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные или заболевания печени (см. «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Беременность (из-за отсутствия потребности в применении КОК в течение беременности) (см. раздел «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, в связи с потенциальным повышением уровня АЛТ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

Воздействие других препаратов на КОК

Вещества, вызывающие уменьшение эффективности КОК

Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определенные ферменты, включая цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут снижать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный метод контрацепции следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.

Вещества, приводящие к увеличению концентрации КОК в плазме крови

При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации.

Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфретинов сик или их обоих веществ. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводивших с участием женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержавшего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг В течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибактериальные средства

Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Воздействие КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов.

ов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. В результате возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

КОК повышают концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови

В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола повышение концентрации субстратов CYP3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или имело незначительную степень, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и A2 теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительной до умеренной степени.

Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона в отношении CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. «Фармакологические свойства»).

Reviews