Фленокс 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл раствор для инъекций шприц №10

Фленокс (Flenox) инструкция по применению 

Состав

действующее вещество: эноксапарин натрия;

1 мл раствора содержит:

• 10000 анти-Ха МО, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;
• 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 20 мг;
• 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 40 мг;
• 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 60 мг;
• 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 80 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарины.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эноксапарин – это низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделена антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина. Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-IIа и антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).

При применении в профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного влияния на аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При применении лечебных доз аЧТВ может быть пролонгирован и в 1,5–2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отображает остаточную антитромбиновую активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболическим средством у больных, которым проводят дальнейшую коронарную ангиопластику, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

В масштабном многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после того, как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 анти-Ха МО, вводили дозу 100 анти-Ха МЕ/кг, затем проводили подкожные инъекции по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг ) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована в зависимости от показателя активированного частичного тромбопластинового времени. Подкожные инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 дней (в 75% случаев – не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥36 часов). Все больные также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных старше 75 лет откорректировали: 0,75 мг/кг (75 анти-ХА МЕ/кг) в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23%) больным была проведена коронарная ангиопластика на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительные дозы, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8 часов, или получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина в дозе 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МЕ/кг), если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8 часов.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту событий, соответствующих первичным конечным точкам (комбинированная конечная точка, включающая рецидив инфаркта миокарда и летальность по любой причине, которые были зафиксированы в течение 30-дневного периода наблюдения после включения в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска – 17% (р<0,001)).Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р<0,001, риска – 31%.. Летальность была ниже в группе эноксапарина, однако разница между группами не была статистически достоверной (6,9% по сравнению с 7,5%, р=0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения показателя первичной конечной точки было безоговорочно независимо от подгруппы (возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения).

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, перенесших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после включения в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, 23% снижение относительного риска), так и у больных, которым коронарную ангиопластику не проводили (9,7% по сравнению с 11,4%, 15% снижение относительного риска).

Частота возникновения массивных кровотечений к 30-му дню была достоверно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0, 7% в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% по сравнению с 12,8%) для комбинированных критериев, что включали летальное последствие, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТИМИ) до 30-го дня, и 17% (10,1% по сравнению с 12,2%) для комбинированных критериев, включавших летальное последствие, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепный кровоизлияние до 30-го дня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и анти-IIа активности в плазме крови во времени в рекомендуемых диапазонах доз.

Биодоступность. При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти 100%). Максимальная активность в плазме наблюдается в период между 3 и 4 часами после введения.

Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МО) составляет 0,18±0,04 (после введения 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (после введения 4000 анти-Ха МО) и 1,01± 0,14 (после введения 10000 анти-Ха МО).

Болюсная внутривенная инъекция 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха МО) с последующими подкожными инъекциями по 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) каждые 12 часов приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора. Ха, что составляет 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, что соответствует 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина линейна. Различия в показателях у отдельного пациента и между пациентами достаточно незначительны. После повторного подкожного введения здоровым добровольцам 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МО) один раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15 % выше, чем та, что наблюдалась при однократном введении. Стабильные уровни активности эноксапарина достаточно прогнозируемы при введении однократных доз. После повторного подкожного введения 1 мг/кг (100 анти-ХА МЕ/кг) два раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между 3-м и 4-м днем, при этом средняя АUС была на 65 % выше, чем та, что наблюдалась при однократном введении, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно.

Анти-Ха активность в плазме после подкожного введения почти в 10 раз ниже, чем анти-IIа активность. Средняя максимальная анти-Ха активность наблюдается приблизительно через 3–4 ч после подкожной инъекции, достигая 0,13 анти-Ха МЕ/мл после повторного введения дозы 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) два раза в сутки. .

Распределение. Объем распределения эноксапарина натрия по анти-Ха активности составляет примерно 5 л и почти соответствует объему циркулирующей крови.

Метаболизм. Метаболизм эноксапарина происходит в основном в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).

Выведение. После подкожной инъекции период полувыведения по анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов более длительный по сравнению с этим показателем у нефракционированных гепаринов.

Элиминация эноксапарина является монофазной, при этом период полувыведения составляет примерно 4 часа после однократного подкожного введения и около 7 часов при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерен более быстрый спад анти-IIа активности в плазме крови по сравнению с анти-Ха активностью.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщенный механизм), а также с желчью.

Почечный клиренс веществ с анти-ха активностью составляет 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов - 40% дозы.

Группы повышенного риска

Пациенты пожилого возраста. Поскольку в этой возрастной категории наблюдается физиологическое снижение функции почек, то элиминация медленнее. Это не влияет на дозировку или режим введения при профилактическом лечении. У пациентов старше 75 лет очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения препаратами НМГ.

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В отдельных случаях может быть полезным проведение мониторинга анти-Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если применять эноксапарин в лечебных дозах.

Клинические свойства.

Показания

• Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким тромбогенным риском;
• профилактика тромбоза глубоких вен у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями: сердечная недостаточность ІІІ или ІV класса по классификации NYHA, острая дыхательная недостаточность, острое инфекционное или ревматическое заболевание. ;
• профилактика тромбообразования в экстракорпоральном очертании кровообращения во время проведения гемодиализа (процедура в среднем длится примерно до 4 часов);
• лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающегося или не сопровождающегося тромбоэмболией легочной артерии и не имеющего тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, требующей лечения тромболическим средством или хирургического вмешательства;
• лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• лечение острого инфаркта миокарда с подъемом/элевацией сегмента ST в комбинации с тромболическим средством у больных, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

Противопоказания Фленокса

Для доз 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 20 мг;

4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 40 мг;

6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 60 мг;

8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 80 мг;   

Это лекарственное средство   вообще не рекомендовано в следующих случаях:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам.
• Наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной нефракционным гепарином или низкомолекулярным гепарином (см. раздел «Особенности применения»).
• Кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови, если оно не связано с гепаринотерапией (см. раздел «Особенности применения»).
• Органические поражения, которые могут вызвать кровотечение.
• Активное клинически значимое кровотечение.

Кроме того, этот препарат обычно не рекомендуется назначать в профилактических дозах пациентам в возрасте от 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).

Для доз 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 20 мг;

4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 40 мг;

Это лекарственное средство обычно не рекомендуется применять:

• пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, 30 мл/мин, см. раздел «Особенности применения»);
• в течение первых 24 часов после внутримозгового кровоизлияния.

Для доз 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 60 мг;

8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия 80 мг;   

Это лекарственное средство  вообще не рекомендовано в следующих случаях:

Внутримозговое кровоизлияние.

Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

Из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применяют пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, 30 мл/мин), за исключением пациентов, находящихся на диализе. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин. Для проведения расчета по формуле Кокрофт необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного (см. раздел «Особенности применения»).

Спинальную или эпидуральную анестезию не следует ни в коем случае применять пациентам, находящимся на лечении низкомолекулярными гепаринами (НМГ).

Пациентам, получающим гепарин для лечения, а не профилактике, противопоказана местная анестезия при плановых хирургических вмешательствах.

Не рекомендуется использовать этот препарат в таких случаях.

При остром обширном ишемическом инсульте головного мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 ч после инсульта эноксапарин применять нельзя.

На сегодняшний день не определена эффективность лечебных доз НМГ, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.

При остром инфекционном эндокардите (кроме некоторых заболеваний сердца, вызванных эмболией).

При почечной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярный или нефракционный), цикло.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от того, имеет пациент связанные с ней факторы риска. Риск возникновения гиперкалиемии возрастает, если указанные лекарственные средства применять одновременно.

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Нежелательные комбинации

• С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии другие салицилаты ) .  Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой желудочно-кишечного тракта под действием салицилатов). Следует применять жаропонижающие обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).
• С НПВП, включая кеторолак (системное применение). Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой желудочно-кишечного тракта под действием НПВП). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение. 
• С декстраном 40 (парентеральное применение). Повышенный риск развития кровотечения (подавление декстраном 40 функции тромбоцитов). 
• С другими тромболитиками (например, альтеплазой, ретеплазой, стрептокиназой, тенектеплазой, урокиназой) и антикоагулянтами.
• Комбинации, требующие принятия мер предосторожности .
• С пероральными антикоагулянтами. Усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, которые следует учитывать. 

• Ингибиторы агрегации тромбоцитов (аспирин в дополнение к анальгетикам, жаропонижающим и противовоспалительным дозам), такие как абсиксимаб, аспирин в антиагрегантных дозах по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрель, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: повышенный риск кровотечения.
• С осторожностью следует применять эноксапарин натрия с системными кортикостероидами.

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать . Комбинированное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может увеличить риск кровотечения. Поэтому, независимо от возраста пациентов, следует учитывать (а значит проводить длительное клиническое наблюдение и, возможно, лабораторное обследование) эффекты, возникающие при одновременном применении НМГ в профилактических дозах с такими лекарственными средствами: пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов (абсиксима, , ацетилсалициловая кислота в любых дозах, клопидогреле, эптифибатиде, илопросте, тиклопидине, тирофибане) и тромболитических препаратах.

Особенности применения препарата

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

Хотя концентрации различных НМГ определяются в международных единицах (МО) анти-ха активности, их эффективность зависит не только от их анти-ха активности. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой или другой синтетический полисахарид, поскольку каждый режим был обоснован специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и следовать специальным инструкциям по применению.

Меры предосторожности при применении.

Риск возникновения кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозировки (дозы и длительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может вызвать развитие кровотечения, в частности у пациентов с группами повышенного риска (пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста, в частности, из-за снижения функции почек, возникающей с возрастом; у пациентов с почечной недостаточностью; у пациентов с массой тела ниже 40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность 10 суток; при несоблюдении терапевтических рекомендаций (в том числе касающихся длительности лечения и корректировки дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, повышающими риск развития кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

В любом случае пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью, а также пациенты, лечение которых длится более 10 суток, должны находиться под специальным наблюдением.

В отдельных случаях количественное определение анти-ха активности может быть полезным для выявления накопления препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ГИТ. Всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения») при развитии у пациента, получающего НМГ (в лечебных или профилактических дозах) следующих тромботических осложнений:

• обострение тромбоза, лечение которого проводится;
• флебит;
• легочный эмболизм;
• острая ишемия нижних конечностей;
• Инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

Механические протезы клапанов сердца.

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца не изучалось отдельно. Однако несколько редких случаев тромбоза было зарегистрировано у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин в дозе 100 анти-Ха МО эноксапарина/кг два раза в сутки для уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, у двух из восьми беременных развился обструирующий тромбоз привела к гибели женщины и плода. Отдельные случаи тромбоза механического клапана сердца у беременных женщин, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы во время послерегистрационного надзора за препаратом. Следовательно, у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Медицинская профилактика.

Профилактическое лечение оправдано в случае острой инфекции или ревматического заболевания, только если есть хотя бы один из факторов риска венозной тромбоэмболии:

• возраст от 75 лет;
• заболевание раком;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе;
• ожирение;
• лечение гормонами;
• сердечная недостаточность;
• хроническая дыхательная недостаточность.

Очень ограничен опыт применения с целью профилактики пациентам в возрасте от 80 лет с массой тела менее 40 кг.

Предостережение при применении.

Кровотечение . Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует исследовать причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Перед началом лечения НМГ следует оценить функцию почек, в частности у пациентов старше 75 лет, путем определения клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрофта, используя данные последнего измерения массы тела:

• для пациентов мужского пола: УК = (140–возраст)×масса тела/(0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выражен в годах, масса тела – в килограммах, а креатинин в сыворотке – в мкмоль/л;
• для женщин эта формула корректируется путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, значение показателя следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение НМГ в лечебных дозах противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (КК – примерно 30 мл/мин) (см. «Противопоказания»).

Пациенты с ожирением . Пациенты с ожирением имеют повышенный риск тромбоэмболии. Безопасность и эффективность профилактических доз для пациентов с ожирением (индекс массы тела > 30 кг/м ² ) не были полностью определены и нет рекомендаций по коррекции дозы для этих пациентов. Эти пациенты должны находиться под наблюдением по признакам и симптомам тромбоэмболии.

Лабораторные характеристики.

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, применяющих НМГ и имеющих риск ГИТ (например, ГИТ II типа).

НМГ могут вызвать развитие ГИТ II типа – серьезной иммуноопосредованной тромбоцитопении, которая может привести к артериальным или венозным тромбоэмболическим событиям, которые могут быть опасными для жизни или ухудшать функциональный прогноз для пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Для своевременного выявления ГИТ за пациентами необходимо осуществлять надзор.

Пациенты, перенесшие оперативное вмешательство или недавно получившие травму (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначают препарат для лечения или профилактики, у всех пациентов необходимо систематически проводить лабораторные исследования, поскольку частота ГИТ составляет > 0,1% или даже > 1% в хирургии и травматологии. Эти исследования должны включать определение количества тромбоцитов:

• перед назначением НМГ или не позднее чем через 24 ч после начала терапии препаратом;
• затем дважды в неделю в течение одного месяца (период максимального риска);
• в дальнейшем в случае длительного лечения – один раз в неделю до прекращения лечения.

Пациенты с другими состояниями, отличными от оперативного вмешательства или недавней травмы (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначают препарат для лечения или профилактики, необходимы систематические лабораторные исследования в соответствии с теми же принципами, которые применяются в хирургии и травматологии (см. выше), у пациентов:

• ранее получали нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, учитывая, что частота ГИТ составляет > 0,1 % или даже > 1 %;
• имеющих значимые сопутствующие заболевания, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ у таких пациентов.

В других случаях, учитывая более низкую частоту развития ГИТ (< 0,1%), мониторинг количества тромбоцитов может быть ограничен следующими мерами:

• однократный контроль количества тромбоцитов в начале лечения или не позднее чем через 24 часа после начала лечения;
• контроль количества тромбоцитов при наличии клинических симптомов, указывающих на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактические симптомы на фоне лечения). Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения таких симптомов и о необходимости сообщать о них врачу.

Следует заподозрить ЖКТ, если количество тромбоцитов ниже 150 000 / мм ^3.(или 150 г/л) и/или если наблюдается относительное уменьшение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с количеством тромбоцитов перед началом лечения. ГИТ развивается преимущественно с 5-х по 21-е сутки после начала лечения гепарином (с максимальной частотой развития примерно через 10 суток). Однако у пациентов с ГИТ в анамнезе это осложнение может возникнуть гораздо раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21 суток лечения. В этой связи следует прилагать систематические усилия для выявления пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Во всех случаях возникновение ГИТ является неотложным состоянием и требует консультации со специалистом. Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с начальными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатели не добились критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях необходимо принять следующие меры:

1. Немедленно определить количество тромбоцитов в подтверждение полученных результатов.
2. Отменить терапию гепарином, если этот анализ подтверждает снижение количества тромбоцитов или даже указывает на его усиление и другой очевидной причины этого не выявлено. Для проведения теста in vitro на агрегацию тромбоцитов и иммунологического исследования образец необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях неотложные меры, которые необходимо принять, не должны основываться на результатах in vitroтеста на агрегацию тромбоцитов или иммунологического исследования, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты в обычном порядке, а их результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Однако такие исследования необходимы, потому что они могут помочь диагностировать это осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином в таких случаях очень высок.
3. Проводить профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение антикоагулянтной терапии очень важно, гепарин следует заменить антитромботическим средством, относящимся к другой группе препаратов, например данапароидом натрия или лепирудином, который назначают в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента. Замену пероральными антикоагулянтами можно проводить только после того, как количество тромбоцитов вернется в норму, поскольку существует риск обострения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженное как международное нормализованное соотношение (МЧС)) для контроля за эффективностью пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием промежутка времени для достижения максимального эффекта перорального антикоагулянта лечение гепарином в постоянной дозе следует продолжать в течение времени, необходимого для поддержания МЧС в пределах желаемого терапевтического интервала при определении в двух последовательных анализах.

Мониторинг антифактор-ха активности.  Поскольку большинство клинических исследований, продемонстрировавших эффективность НМГ, было проведено с применением дозы, рассчитанной в соответствии с массой тела пациента и без специального мониторинга лабораторных показателей, значение лабораторного контроля для оценки эффективности НМГ не установлено. Однако мониторинг анти-Ха активности может быть полезен для контроля риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки.

Эти ситуации преимущественно относятся к лечебным показаниям к применению НМГ и связаны с дозами, вводимыми пациентам с:

• легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК – примерно 30-60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, любая почечная недостаточность может стать причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. «Противопоказания»);
• чрезмерно большой или чрезмерно низкой массой тела (похудение или даже кахексия, ожирение);
• кровотечением невыясненной этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применяются в соответствии с терапевтическими рекомендациями (в частности, по длительности лечения) или во время проведения гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после многократного введения препарата рекомендуется в случае необходимости проводить забор крови для анализа на пике активности (основываясь на имеющихся данных), т.е. через 4 часа после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде подкожных инъекций 2 раза в день.

Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина в крови, например через каждые 2–3 суток, следует решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.

Определено, что анти-ха активность изменяется в зависимости от вида каждого НМГ и каждого режима дозировки.

По информации, основывающейся на существующих данных, среднее значение (± стандартное отклонение), наблюдавшееся через 4 часа после седьмой инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/на инъекцию два раза в сутки, составляло 1, 20 ± 0,17 анти-Ха МЕ/мл.

Это среднее значение наблюдалось в клинических исследованиях, в ходе которых изучение анти-ха активности проводилось хромогенным (амидолитическим) методом.

Контроль АЧТВ.

Некоторые НМГ влекут за собой умеренное повышение АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных, получающих профилактическое лечение НМГ. Никогда нельзя проводить эпидуральную или спинальную анестезию пациентам, получающим терапию НМГ в лечебных дозах.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, при применении НМГ во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях спинальных гематом, которые приводили к длительному или постоянному параличу.

Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, которая проводится с применением катетера, чем в случае спинальной анестезии.

Риск возникновения этих редких событий может возрастать при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период или у пациентов, перенесших в прошлом хирургические вмешательства на позвоночнике или деформацию позвоночника (например анкилозирующий спондилоартрит).

Установку или удаление катетера лучше осуществлять тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина низкий. Однако точное время достижения достаточного низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно.

Если предоперационное применение НМГ необходимо (пациенты, длительно прикованные к постели, травма) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии или люмбальной пункции была тщательно взвешена, пациентам, получившим перед операцией инъекцию НМГ, можно проводить такую анестезию условия между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов. Однако, поскольку активность анти-Xa может сохраняться и после этого 12-часового интервала времени, все еще может возникнуть нейроаксиальная гематома. У пациентов с КК < 30 мл/мин может быть целесообразно выдерживать не менее 24 часов между инъекцией гепарина и спинальной анестезией.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг неврологического статуса пациента, помня о риске возникновения спинальной гематомы.

Почти у всех больных через 6-8 ч после анестезии или после удаления катетера можно начинать профилактическую терапию НМГ с контролем неврологического состояния.

Следует соблюдать особую осторожнос