Флуконазол-Тева 50 мг капсулы №10

Флуконазол-Тева (Fluconazole-Teva) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 твердая капсула содержит:

• 50 мг или 100 мг или 200 мг флуконазола;

другие составляющие:

содержание капсулы: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, лаурилсульфат натрия, стеарат магния;

Капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), желатин, азорубин (Е 122) (только для капсул 200 мг).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы твердые по 50 мг: желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета;
• капсулы твердые по 100 мг: желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой синего цвета и непрозрачным корпусом белого цвета;
• капсулы твердые по 200 мг: желатиновые твердые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой пурпурного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола. Код ATX J02A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Флуконазол – противогрибковый препарат, относящийся к классу триазолов. Его первичным механизмом действия является ингибирование грибкового 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумулирование 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковое действие флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола 50 мг/сут в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозах от 200 до 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол демонстрирует противогрибковое действие по отношению к большинству клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris резистентны к флуконазолу.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемических грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis .

Соотношение фармакодинамика/фармакокинетика

В ходе исследований на животных была обнаружена корреляция между показателями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью воздействия на экспериментальную модель микоза, вызванную видом Candida . В ходе клинических исследований было выявлено почти 1:1 линейное соотношение между AUC и дозой флуконазола. Имеется также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Также лечение менее эффективно в случае инфекций, вызванных штаммами с более высоким МИК флуконазола.

Механизм резистентности

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности к азольным противогрибковым препаратам. Грибковые штаммы, развившие один или более этих механизмов резистентности, известны как характеризующиеся высокой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу, что неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida , другими, чем C. albicans, имеющих естественную пониженную чувствительность ( C. glabrata ) или резистентные к флуконазолу (например , C. krusei и C. auris ). Такие инфекции могут нуждаться в альтернативной противогрибковой терапии.

Предельные значения (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основании анализов данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), чувствительности in  v itro и клинического ответа были определены предельные значения для флуконазола по видам Candida . Они распределяются на предельные значения, не связанные с видом, которые были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, и не зависят от распределения на определенные виды по МИК, и предельные значения, связанные с видами, чаще всего связанными. связаны с инфекциями у людей. Эти предельные значения приведены в таблице ниже:

S – чувствительный, R – резистентный

^А – Предельные значения, не связанные с определенным видом, были определены главным образом на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения на определенные виды по МИК. Они используются только для организмов, не имеющих специфических предельных значений.

-- – тестирование на чувствительность не рекомендовано, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии.

ИЭ – доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 ч после приема препарата с периодом полувыведения из плазмы около 30 часов. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Можно достигнуть устойчивого девяностопроцентного уровня на 4-5 день при применении суточной дозы в несколько приемов. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после приема следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей спустя 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изофермента CYP2С19.

Вывод. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около
30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы находится в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается от 30 до 98 часов, что требует снижения дозы. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и в меньшем объеме путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры у детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования с разовой дозировкой, 2 с многократным и одно исследование, в котором были задействованы недоношенные новорожденные.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет был обнаружен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном применении средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови колебался между 15 и 18 ч, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составил примерно 24 часа и был обнаружен после введения однократной дозы. Этот показатель сравним с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного введения 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов) и средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 в/в инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) в 7-й день и до 47 (27-68) в 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличивалась до 490 (292-734) в 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) в 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день,

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании, которое проводилось с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), флуконазол применялся перорально в дозе 50 мг. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax составляла _1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения составляет 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказало значительного влияния на C _maxи AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров почек.

Клинические свойства.

Показания

Лечение таких заболеваний у взрослых как:

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидоз;
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных гигиенических стоматологических средств;
• вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), когда местная терапия не уместна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна;
• дерматомикоз, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применять системную терапию;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не уместно.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов влагалищного кандидоза (4 или более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающими химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Флуконазол можно применять детям для лечения кандидозов слизистых (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с пониженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно приступать к получению результатов культуральных и других лабораторных исследований; После получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания Флуконазола-Тева

• Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным веществам или любому из вспомогательных веществ препарата;
• одновременное применение флуконазола с терфенадином противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут (на основании результатов исследований взаимодействия при многократном применении);
• одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, которые приводят к удлинению интервала QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина, амиодарона и эритромицина), см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение с такими лекарственными средствами

Цизаприд . Сообщалось о таких явлениях со стороны сердца как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. В ходе контролируемого исследования было выявлено, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания»).

Терфенадин. В связи с серьезными сердечными аритмиями на фоне удлинения интервала QTc у пациентов, принимавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих лекарственных средств. В исследовании с приемом ежедневной дозы 200 мг флуконазола не было продемонстрировано удлинение интервала QTc. Другое исследование с приемом ежедневных доз флуконазола 400 мг и 800 мг выявило, что флуконазол при применении в дозе 400 мг в сутки или выше значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме крови в случае одновременного приема. Комбинированное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с противопоказанным терфенадином (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Одновременное применение флуконазола с астемизолом может снизить клиренс астемизола. Вызванная этим повышенная концентрация астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. Противопоказания).

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. «Противопоказания»).

Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях – пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицина. Одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Амиодарон . Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдалась связь между применением амиодарона и продлением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. "Противопоказания").

Не рекомендуется одновременное применение с такими лекарственными средствами

Галофантрин . Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибирующим действием на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, приводить к внезапной коронарной смерти. Применение данной лекарственной комбинации следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение флуконазола с такими лекарственными средствами требует осторожности и корректировки дозы.

Воздействие других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин . Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия выявили, что в случае перорального приема флуконазола вместе с пищей, циметидина, антацидов или вместе с последующим тотальным облучением тела в связи с трансплантацией костного мозга клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид . В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременно многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозировки флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.

Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме этих видов взаимодействия, которые наблюдались или были задокументированы, имеется риск повышения концентрации других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном применении с флуконазолом. Таким образом, при применении этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Ингибирующее действие на ферменты, которое оказывает флуконазол, сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения лечения с применением флуконазола в связи с длительным периодом полувыведения флуконазола.

Альфентанил. При одновременном применении флуконазола (400 мг) с альфентанилом (20 мкг/кг) внутривенно здоровым добровольцам показатель AUC ₁₀ альфентанила возрастал вдвое, что, возможно, обусловлено ингибированием CYP3A4. Возможно, возникнет необходимость коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется провести измерение 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола с амфотерицином В инфицированных мышах с нормальным и подавленным иммунитетом продемонстрировало следующие результаты: незначительное аддитивное противогрибковое действие на системную инфекцию, вызванную C. albicans , отсутствие взаимодействия при интракраниальной инфекции, при A. fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе этого исследования, неизвестно.  

Антикоагулянты. Во время постмаркетингового периода, как и в отношении других азольных противогрибковых средств, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и молота), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. В случае лечения с приемом флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное удлинение протромбинового времени, возможно, связанное с ингибированием метаболизма варфарина через CYP2C9. Пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового типа или индандиона одновременно с флуконазолом, необходимо проводить тщательное измерение протромбинового времени. Возможно, потребуется корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуемый тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) _Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, ввиду риска повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместимое применение флуконазола и ингибиторов
ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и циклоспорин AUC. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус . Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартон. Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту
(E-31 74), что приводит большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом _Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) _Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC ₂₄ фенитоина на 75% и С _min на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность корина надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время применяют одновременно флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности корина надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквиновир. Флуконазол повышает AUC и C _max саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно, через угнетение метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому они могут быть более выраженными. Может возникнуть необходимость коррекции дозы саквинавера.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазола пролонгируется период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании по изучению взаимодействия флуконазола и теофиллина было обнаружено, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующие исследования не проводились, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти