Иринотекан Медак концентрат для приготовления раствора для инфузий по 20 мг/мл флакон 5 мл (100 мг) №1

Иринотекан Медак (Irinotecan Medac) инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: irinotecan;

• 1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг);

Другие составляющие: кислота молочная, сорбит (E 420), гидроксид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы цитостатической топоизомеразы І.
Код АТХ L01CE02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Иринотекан – полусинтетическая производная камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК- топоизомеразы I. Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мы.

Угнетение ДНК- топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирующей репликационную вилку и приводящей к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

In vitro не было обнаружено, чтобы иринотекан и SN-38 в значительной степени распознавались Р- гликопротеином, мультирезистентным белком, и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина.

Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки. Со-4, ка ST- 15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р- гликопротеин, мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388).

Помимо противоопухолевой активности препарата Иринотекан медак, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.
Исследование ІІІ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата 1 раз в 2 недели (см. Способ применения и дозы) или 1 раз в неделю. При режиме лечения «1 раз в 2 недели» на 1- й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м 2 поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводили инфузии . фолиниевой кислоты (ФК) (200 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацилом (5-ФУ) (400 мг/м 2 поверхности тела внутривенно болюсно , после чего еще 600 мг/м 2 поверхности тела в течение 22 часов) часов внутривенно в виде инфузии ). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения "1 раз в неделю" в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м 2 поверхности тела проводили инфузии ФК (500 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-ФУ (2300 мг/м 2 поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии). В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов.

5-ФУ: 5-фторурацил

ФК: фолиниевая кислота

ЧП – не значимый;

* согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5 ФУ/ФК и 25,6% у пациентов, получавших только 5ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм 3) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5 ФУ/ФК и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Качество жизни в этом исследовании ІІІ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были несколько лучше (хотя не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

В комбинированной терапии с бевацизумабом

Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом /5-ФУ/ФК в качестве лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g).

Добавление бевацизумаба в комбинацию иринотекан /5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и длительности метастатического процесса (см. также инструкцию для медицинского применение бевацизумаба). Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g представлены в таблице ниже.

а 5 мг/кг через каждые 2 недели;

б по сравнению с контрольной группой;

ДИ – доверительный интервал.

В комбинированной терапии с цетуксимабом
Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, приведены в таблице ниже.

В комбинированной терапии с капецитабином

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых 2- х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группе последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м 2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии ( капецитабин в дозировке 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м 2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м 2 поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 нед. Во время лечения первой линии медиана выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, начавших получать лечение, составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1–6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапией и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0–8,3 месяца) для XELIRI (р=0,0002).

Результаты промежуточного многоцентрового анализа рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м 2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом : капецитабин (800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2-х недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м 2) в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); В общей сложности 118 пациентов было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом : капецитабин (1000 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м 2) 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1 -й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживание без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составляла 45 % (XELOX и бевацизумаб ) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы

Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

НЗ – не применено;

* – статистически значимая разница.

В исследованиях ІІ фазы, проведенных с участием 455 пациентов с использованием схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составило 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м 2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а медиана выживаемости составляла 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м 2 поверхности тела, был сходен с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких стула составляла 11 дней.

В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследована в двух клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировавшим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно – пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллов. В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией. цетуксимабом (111 пациентов). В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов). Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, представлены в таблице ниже.

ДИ – доверительный интервал;

ЛОД – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом);

ЧКБ – частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильной болезнью не менее 6 недель);

ОБПЗ – выживание без прогрессирования заболевания;

ТЗР – продолжительность общей выживаемости.

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана более эффективна, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияние на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Фармакокинетика

Адсорбция

В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м 2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг /мл для иринотекана и 56 нг /мл для SN 38, а средние значения под фармакокинетической кривой (AUC) мкг×ч /мл и 451 нг×ч /мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м 2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л 2 поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана и SN-38 in vitro составило примерно 65 % и 95% соответственно.

Биотрасформация

Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом 14 С, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с колом (преимущественно за помощью желчи) да 22 % ‒ с мочой.

Каждый из 2-х нижеупомянутых путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы:

• гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата через печень и почками (менее 0,5% дозы иринотекана); считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в пищеварительном тракте;
• окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию в плазме крови. Другими составляющими в порядке снижения их объемной доли являются производная аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Вывод

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м 2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л/ч/м 2 объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/м 2. Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией, у которых уровень билирубина превышает ВМН в 1,5–3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг/м 2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнимой с таковой при дозе 350 мг/м 2 у больных раком с нормальными параметрами функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ- 11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Выраженность основных проявлений токсичности, которые наблюдались при применении препарата (например, лейкопения и диарея) связаны с уровнем AUC действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1

Уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1 (UGT1A1) участвует в превращении SN-38, активного метаболита иринотекана в неактивный глюкуронид SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма. Наиболее изученными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Эти варианты и другие врожденные пороки экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера и синдром Криглера — Наяра) связывают с пониженной активностью этого фермента.

Пациенты, плохо метаболизирующие UGT1A1 (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск серьезных побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после приема иринотекана, как следствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких метаанализов риск выше у пациентов, получающих дозы иринотекана >180 мг/м² (см. раздел Особенности применения).

Для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой нейтропении и диареи можно использовать генотип UGT1A1. Гомозиготный UGT1A1*28 встречается с частотой 8-20% у населения Европы, Африки, Ближнего Востока и Латинской Америки. Вариант *6 практически отсутствует в этих популяциях. У населения Восточной Азии вариант *28/*28 определяется примерно в 1-4%, вариант *6/*28 - в 3-8%, вариант *6/*6 - в 2-6%. В Центральной и Южной Азии вариант *28/*28 встречается около 17% населения, вариант *6/*28 - в 4%, вариант *6/*6 - в 0,2%.

Доклинические данные по безопасности

Было показано, что иринотекан и SN-38 про