Этсет 80 мг таблетки №28

Этсет (Atsat) инструкция по применению 

Состав

действующее вещество:  аторвастатин;

• 1 таблетка содержит аторвастатин кальция эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

другие составляющие:  лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон К30, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry 03F84827 розовый ^* ;

^* Opadry 03F84827 розовый: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е 172). 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета с надписью «10» или «20» с одной стороны;
• таблетки, покрытые оболочкой 40 мг, 80 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, гладкие с обеих сторон. 

Фармакотерапевтическая группа

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10A A05. 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Этсет содержит активное вещество аторвастатина. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы – фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а затем – биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и Н.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Помимо воздействия на липиды плазмы аторвастатин оказывает другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он ингибирует синтез изопреноидов – веществ, действующих как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, ингибируют их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30 – 46 %), ХС ЛПНП (41 – 61 %), аполипопротеина B (34 – 50 %) и ТГ (14 – 33 %), приводя к вариабельному повышению уровня ХС ЛПВП. А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрации аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95% и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи уменьшает скорость и степень поглощения препарата примерно на 25% и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC (площадь под кривой концентрация-время). Снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет  >  98%Если значение соотношения эритроцита/плазма крови составляет примерно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы "Противопоказания", "Применение в период беременности или кормления грудью" и "Особенности применения").

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентной действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 3А4 приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором Р450 цитохрома 3А4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может существенно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.

Выделение

Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет около 14 часов. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов. После приема внутрь менее 2% аторвастатина определяется в моче.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых людей (возраст  >  65 лет) выше, чем у младших (примерно на 40% от максимальной концентрации и на 30% от уровня AUC). Доступные данные свидетельствуют, что эффективность и безопасность у пожилых людей не отличаются от таковых в общей популяции.

Дети

Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался похожим на клиренс у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной 17 лет, n=29) в открытом 8-недельном исследовании.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше примерно на 20%, а AUC ниже на 10%). Однако эти разногласия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое действие. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу препарата.

Гемодиализ

Исследование действия аторвастатина у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии не проводилось. Ввиду того, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.

Печеночная недостаточность

У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно увеличена (максимальная концентрация – примерно в 16 раз, значение AUC – в 11 раз).

SLOC1B1 полиморфизм.

У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза. 

Клинические характеристики

Показания

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Этсет  показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии. 

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Этсет  показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Этсет показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;
• уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидии .

Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

Для уменьшения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. 

У детей

Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста. 

Противопоказания Этсета

• Заболевание печени в острой фазе может включать устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии;
• Гиперчувствительность к любому компоненту этого лекарственного средства4
• Беременность;
• Лактация. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазоло). .

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению его концентраций в плазме крови (см. подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения аторвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазо-лом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибитором протеаз, ). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP 3A4, а значит, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок.

Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаза. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С тела по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревира, следует избегать одновременного их применения с препаратом Этсет. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и следует применять их с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревира, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг. Также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итроконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов подведены в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Остальные фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренц, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение Этсета с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не обнаружено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин.

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты с статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Этсет.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Прочие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

 Таблица 1.

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе. 

Особенности применения препарата

Воздействие на скелетные мышцы.

Зафиксированы редкие случаи рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может являться фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, проявляющуюся болью в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВМН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия проявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; При применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема Этсета. Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, диагностировании миопатии или подозрении на нее.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавира + вира + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацин или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Этсет и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов по признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении дозы препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с указанными выше лекарственными средствами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях целесообразно периодически определять активность КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с указанными выше лекарственными средствами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях целесообразно периодически определять активность КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с указанными выше лекарственными средствами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях целесообразно периодически определять активность КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Терапию препаратом Этсет следует временно или полностью прекратить для пациентов с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или в случае наличия фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, , эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени.

Статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.

После уменьшения дозы аторвастатина, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровень трансаминаз возвращался к значениям, зафиксированным перед лечением или приблизительно к этим уровням без окончательных явлений. Перед началом терапии рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатина. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения Этсета лечение необходимо немедленно прекратить. Если другая причина серьезного поражения печени не установлена, применение статинов не следует восстанавливать.

Этсет следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Этсет   противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. «Противопоказания»).

Эндокринная функция.

Зафиксировано повышение уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базовую концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, влияет ли препарат на систему «половые железы – гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, за 6 и менее месяцев до начала лечения перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет).

Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку пожилой возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать Этсет людям пожилого возраста.

Перед началом лечения.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в следующих случаях: - при почечной недостаточности; гипотиреоз; наличия наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если раньше пр