1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза 5 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171).
<h3 >Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER – с другой.
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентилов для протромбина (тест Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. при достижении максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (исходные значения для проведения вмешательства: 12– 15 с).
В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из 3 факторов и Х) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из трех факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС из четырех факторов такие значения снизились на около 3,5 с. В то же время РСС из 3 факторов оказывали более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов
Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемой для профилактики ВТЭ, т.е. В рамках программы RECORD, включавшей контролируемые, рандомизированные, двойные слепые клинические исследования фазы III, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось тотальное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 ч после операции. Его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции.
Во всех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (выявленного венографически или симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛа или летального исхода) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетального ТЭЛа и летального исхода, связанного с ВТЭ) – заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомного ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности – массивные кровотечения – была подобна у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг и эноксапарин 40 мг.
Таблица 1. Результаты клинических исследований фазы III относительно эффективности и безопасности
ЗАПИСЬ 1
ЗАПИСЬ 2
ЗАПИСЬ 3
Исследуемая популяция
4541 пациент, которым проводилось тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава
2509 пациентов, которым проводилось тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава
2531 пациент, которым проводилось тотальное эндопротезирование коленного сустава
Доза и продолжительность лечения после операции
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
35 ± 4 дня
Энокса-парин
40 мг
1 р/д
35 ± 4 дня
Р
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
35 ± 4 дня
Энокса-парин
40 мг
1 р/д
12 ± 2 дня
р
Риварок-сабан
10 мг
1 р/д
12 ± 2 дня
Энокса-парин
40 мг
1 р/д
12 ± 2 дня
р
Все случаи ВТЭ
18
(1,1 %)
58
(3,7 %)
<0,001
17
(2,0 %)
81
(9,3 %)
<0,001
79
(9,6 %)
166
(18,9 %)
<0,001
Серьезная ВТЭ
4
(0,2 %)
33
(2,0 %)
<0,001
6
(0,6 %)
49
(5,1 %)
<0,001
9
(1,0 %)
24
(2,6 %)
0,01
Симптомна ВТЕ
6
(0,4 %)
11
(0,7 %)
3
(0,4 %)
15
(1,7 %)
8
(1,0 %)
24
(2,7 %)
Массивные кровотечения
6
(0,3 %)
2
(0,1 %)
1
(0,1 %)
1
(0,1 %)
7
(0,6 %)
6
(0,5 %)
Анализ обобщенных результатов исследований фазы ІІІ подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки относительно снижения частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптомных ВТЭ.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто как лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.
В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследования Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.
В исследовании Einstein DVT изучалось 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.
В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.
Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по меньшей мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0.
В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии в зависимости от клинической оценки врача. Лекарственное средство Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивалось с плацебо.
В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.
В исследовании Einstein Choice изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, завершивших курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показаниями для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты радомизации (медиана: 351 день). Действие лекарственного средства Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.
Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА.
В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (показатель «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 (показатель «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ (доверительный интервал): 0,47–0,95), номинальное значение р = 0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.
Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein DVT
Популяция исследования
3449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен
Терапевтические дозы и длительность
Ксарелто а)
3, 6 или 12 месяцев
N = 1 731
Эноксапарин/ антагонист витамина К b)
3, 6 или 12 месяцев
N = 1 718
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
36
(2,1 %)
51
(3,0 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
20
(1,2 %)
18
(1,0 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ
14
(0,8 %)
28
(1,6 %)
Симптомные ТЭЛА и ТГВ
1
(0,1 %)
0
Летальное ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить
4
(0,2 %)
6
(0,3 %)
Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение
139
(8,1 %)
138
(8,1 %)
Массивные кровотечения
14
(0,8 %)
20
(1,2 %)
а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443 – 1,042), р=0,076 («превосходит»).
В исследовании Einstein PE (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности [р = 0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)]. Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [10,3% (249/2412)], чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4 % (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2 % (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).
Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein РЭ
Популяция исследования
4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА
Терапевтические дозы и длительность
Ксарелто а)
3, 6 или 12 месяцев
N = 2 419
Эноксапарин/антагонист витамина К b)
3, 6 или 12 месяцев
N = 2 413
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
50
(2,1 %)
44
(1,8 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
23
(1,0 %)
20
(0,8 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ
18
(0,7 %)
17
(0,7 %)
Симптомные ТЭЛА и ТГВ
0
2
(<0,1%)
Летальное ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить
11
(0,5 %)
7
(0,3 %)
Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение
249
(10,3 %)
274
(11,4 %)
Массивные кровотечения
26
(1,1 %)
52
(2,2 %)
а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684).
Был проведен анализ результатов исследований Einstein DVT и РЭ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 4).
Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІ Einstein DVT и Einstein РЭ
Популяция исследования
8 281 пациент с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА
Терапевтические дозы и длительность
Ксарелто а)
3, 6 или 12 месяцев
N = 4 150
Эноксапарин/ антагонист витамина К b)
3, 6 или 12 месяцев
N = 4 131
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
86
(2,1 %)
95
(2,3 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
43
(1,0 %)
38
(0,9 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ
32
(0,8 %)
45
(1,1 %)
Симптомные ТЭЛА и ТГВ
1
(<0,1%)
2
(<0,1%)
Летальное ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить
15
(0,4 %)
13
(0,3 %)
Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение
388
(9,4 %)
412
(10,0 %)
Массивные кровотечения
40
(1,0 %)
72
(1,7 %)
а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661-1,186).
Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р = 0,0244].
В исследовании Einsten Extension (см. таблицу 5) ривароксабан продемонстрировал превосходство над плацебо по отношению к первичным и вторичным показателям эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, лечившихся ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у больных, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, чем у пациентов, лечившихся плацебо.
Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Extension
Популяция исследования
1197 пациентов, у которых продолжалось лечение или профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии
Терапевтические дозы и длительность
Ксарелто а)
6 или 12 месяцев
N = 602
Плацебо
6 или 12 месяцев
N = 594
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*
8
(1,3 %)
42
(7,1 %)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА
2
(0,3 %)
13
(2,2 %)
Симптомний рецидивуючий ТГВ
5
(0,8 %)
31
(5,2 %)
Летальное ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить
В исследовании Einsten Choice (см. таблицу 6) лекарственное средство Ксарелто в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировало преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был схож у пациентов, получавших лекарственное средство Ксарелто в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.
Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Choice
Популяция исследования
3396 пациентов с длительной профилактикой повторного возникновения ТГВ
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod maxime placeat facere possimus, omnis voluptas assumenda est, omnis dolor repellendus. Temporibus autem quibusdam et aut officiis debitis aut rerum necessitatibus saepe eveniet ut et voluptates repudiandae sint et molestiae non recusandae. Itaque earum rerum hic tenetur a sapiente delectus, ut aut reiciendis voluptatibus maiores alias consequatur aut perferendis doloribus asperiores repellat.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
