Ксарелто (Xarelto) инструкция по применению
Состав
действующее вещество: rivaroxaban;
- 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом «Байер» – с другой.
Фармако-терапевтическая группа
Антитромботические средства. Код ATX B01A F01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренние и внешние пути коагуляционного каскада, в результате чего угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении людям наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрацией в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут иными. Показания по протромбиновому времени следует оценивать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и не могут применяться для других антикоагулянтов.
В ходе клинико-фармакологического исследования угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух разных типов: РСС из 3 факторов (Х факторы I ) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне РСС из 4 факторов такие значения снизились на примерно 3,5 секунды. В то же время РСС из 3 факторов имело более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики проведение мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Острый коронарный синдром (ГКС)
Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности препарата Ксарелто для предотвращения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ГКС (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: Ксарелто 2,5 мг перорально дважды в день, Ксарелто 5 мг перорально дважды в день или плацебо дважды в день, применявшиеся вместе либо только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), либо с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели или сахарный диабет, или инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев и общая продолжительность терапии составила около 3 лет. 93,2% пациентов получали АСК как сопутствующую терапию плюс тиенопиридин и 6,8% – только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% – тиклопидин и 0,3% – празугрель. Пациенты получали первую дозу Ксарелто в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% – тиклопидин и 0,3% – празугрель. Пациенты получали первую дозу Ксарелто в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% – тиклопидин и 0,3% – празугрель. Пациенты получали первую дозу Ксарелто в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.
Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны для снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений при применении ривароксабана в более низкой дозе, препарат Ксарелто следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или с АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.
По сравнению с плацебо препарат Ксарелто значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилось довольно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших препарат Ксарелто, чем у пациентов, которым было назначено плацебо (см. таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии,
Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию ІІІ фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51
Объект исследования | Пациенты с недавно перенесенным ОКС a |
Лечебная доза | Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день, N=5114, n (%) Относительный риск (95 % ДИ) значение p b | Плацебо N = 5113 п (%) |
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт | 313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
Смерть по какой-либо причине, инфаркт миокарда или инсульт | 320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания | 94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
Смерть по какой-либо причине | 103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
a модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов
b по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия
* статистическое преимущество
** номинальная значимость
Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51
Объект исследования | Пациенты с недавно перенесенным ОКС a |
Лечебная доза | Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день, N=5115, n (%) Относительный риск (95 % ДИ) значение p b | Плацебо N = 5125 п (%) |
Массивные кровотечения, не связанные с аорто-коронарным шунтированием по определению TIMI | 65 (1,3%) 3,46 (2,08; 5,77) p = <0,001 * | 19 (0,4 %) |
Летальные кровотечения | 6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 | 9 (0,2 %) |
Симптомное внутричерепное кровоизлияние | 14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 | 5 (0,1 %) |
Артериальная гипотензия, требующая лечения внутривенными инотропными препаратами | 3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
Хирургическое вмешательство по поводу непрекращающегося кровотечения | 7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
Переливание более 4 единиц крови в течение 48 часов | 19 (0,4 %) | 6 (0,1 %) |
a популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и получающая лечение
b по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия
* статистически значимый показатель
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)
В ходе исследования III фазы COMPASS (27395 пациентов) продемонстрирована эффективность и безопасность препарата Ксарелто для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты находились под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум – 3,9 года.
Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо. Все пациенты (78,0% мужчины, 22,0% женщины) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, Ксарелто 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и соответствующие плацебо.
Пациенты с ИБС имели ИБС с многососудистым поражением и/или перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов младше 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с привлечением по меньшей мере двух сосудистых бассейнов или по меньшей мере с двумя дополнительными факторами риска.
Пациенты с заболеванием периферических артерий имели или перенесены хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или перкутанная транслюминарная ангиопластика, или ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, или перемежающуюся хромоту с концом артериального давления нижних или значимый стеноз периферической артерии, или перенесенную каротидную реваскуляризацию, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50%.
Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии или других не-АСК антиагрегантов или пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30%, или III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, или любым перенесенным в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, или геморрагическим или геморрагическим. анамнезии.
Препарат Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превышал АСК 100 мг при снижении риска комбинации событий сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3).
У пациентов, лечившихся препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота событий первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. .таблицу 4).
Преимущество препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось для первичного показателя эффективности ВР = 0,89 (95% ДИ 0,7-1,1) в пациентов ≥75 лет (частота событий 6,3% по сравнению с 7,0%) и ВР=0,70 (95% ДИ 0,6–0,8) у пациентов <75 лет (3,6% по сравнению с 5, 0%). Повышение риска событий массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ВР=2,12 (95% ДИ 1,5–3,0) у пациентов ≥75 лет (5,2% по сравнению с 2,5%) и ВР=1,53 (95% ДИ 1,2–1,9) у пациентов <75 лет (2,6% по сравнению с 1,7%).
Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки дополнительно к антитромботическому лекарственному средству у пациентов, не имевших клинической потребности в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а именно совокупности событий кровотечения из верхних отделов). -кишечного тракта, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта или обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота событий со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 0,39 на 100 пациенто-лет в группе применения пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе применения плацебо один раз в сутки.
Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS
Объект исследования | Пациенты с ИБС/ЗПА a |
Лечебная доза | Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 9152 | СПРОСИТЕ 100 мг 1 раз в сутки N = 9126 | |
Пациенты с явлениями | KM % | Пациенты с явлениями | KM % | ВР (95% ДИ) | значение p b |
Инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистого заболевания | 379 (4,1%) | 5,20% | 496 (5,4%) | 7,17% | 0,76 (0,66; 0,86) | p = 0,00004* |
Инсульт | 83 (0,9%) | 1,17% | 142 (1,6%) | 2,23% | 0,58 (0,44; 0,76) | p = 0,00006 |
Инфаркт миокарда | 178 (1,9%) | 2,46% | 205 (2,2%) | 2,94% | 0,86 (0,70; 1,05) | p = 0,14458 |
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания | 160 (1,7%) | 2,19% | 203 (2,2%) | 2,88% | 0,78 (0,64; 0,96) | p = 0,02053 |
Смерть по какой-либо причине | 313 (3,4%) | 4,50% | 378 (4,1%) | 5,57% | 0,82 (0,71; 0,96) | |
Острая ишемия конечности | 22 (0,2%) | 0,27% | 40 (0,4%) | 0,60% | 0,55 (0,32; 0,92) | |
| | | | | | | | |
a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ
b по сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия
* статистически превосходящее снижение частоты событий первичного показателя эффективности
ДИ – доверительный интервал
KM% - оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-м дне за Капланом-Майер м
Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS
Объект исследования | Пациенты с ИБС/ЗПА a |
Лечебная доза | Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки, N=9152 n (кумулятивный риск, %) | СПРОСИТЕ 100 мг 1 раз в сутки N = 9126 n (кумулятивный риск, %) | Относительный риск (95 % ДИ) значение p b |
Массивные кровотечения (модифицированное определение, ISTH) | 288 (3,9%) | 170 (2,5%) | 1,70 (1,40; 2,05) р <0,00001 |
Летальные кровотечения | 15 (0,2%) | 10 (0,2%) | 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164 |
Симптоматическое кровотечение в критический орган (нелетальное) | 63 (0,9%) | 49 (0,7%) | 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679 |
Кровотечение в месте хирургического вмешательства, которое требует повторного оперативного вмешательства (нелетальное, не в критический орган) | 10 (0,1%) | 8 (0,1%) | 1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119 |
Кровотечение, приведшее к госпитализации (нелетальное, не в критический орган, не требует повторного оперативного вмешательства) | 208 (2,9%) | 109 (1,6%) | 1,91 (1,51; 2,41) р <0,00001 |
С пребыванием в госпитале ночью | 172 (2,3%) | 90 (1,3%) | 1,91 (1,48; 2,46) р <0,00001 |
Без пребывания в госпитале ночью | 36 (0,5%) | 21 (0,3%) | 1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983 |
Массивное желудочно-кишечное кровотечение | 140 (2,0%) | 65 (1,1%) | 2,15 (1,60; 2,89) р <0,00001 |
Массивное внутричерепное кровотечение | 28 (0,4%) | 24 (0,3%) | 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858 |
a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ
b по сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия
ДИ – доверительный интервал
Кумулятивный риск – оценка по Каплану-Майеру на 30 месяцев
ISTH – Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза
ИБС с сердечной недостаточностью
Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), рандомизированных в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг дважды в день (N = 2507) получала плацебо (N=2515). Общая медиана продолжительности лечения составила 504 дня.
У пациентов должна быть симптомная СН в течение как минимум 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%, задокументированной в течение года накануне включения в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составила 34% (IQR: 28-38%); 53% пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).
Первичный анализ эффективности (т.е. совокупность событий смерти по всем причинам, ИМ или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг и группой плацебо с ВР = 0,94 (95 % ДИ 0,84–1,05), р=0,270. Показатель смертности по всем причинам не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству событий (частота событий на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63, ВР: 0,98; 95% ДИ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составляла 2,08 и 2,52 (ВР 0,83; 95% ДИ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота событий инсульта на 100 пациенто-лет – 1,08 и 1,62 (ВР: 0,66; 95% ДИ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) соответственно. Основной показатель безопасности (т.е. совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности, наблюдался у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг дважды в сутки и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо (ВР = 0,80; 95% ДИ 0,43–1, 49;р = 0,484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты событий массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с плацебо (частота событий на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ВР 1,68; 95% ДИ: 1,18–2,39) ;р = 0,003) соответственно).
В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичными эффектам, наблюдаемым во всей популяции исследования (см. раздел ИБС/ЗПА).
Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител
Ривароксабан по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиол открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 – варфарина (МНВ 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) группы варфарина.
Применение детям
Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований по применению препарата Ксарелто одной или нескольким подгруппам детей для лечения тромбоэмболических осложнений.
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований с применением препарата Ксарелто всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. также раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высока и составляет 80-100% независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг при еде не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Препарат Ксарелто, таблетки 2,5 мг и 10 мг, можно принимать независимо от еды.
Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при его применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и Cmax на 56% при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего воздействия на экспозицию.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогична биодоступности ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, данные о биодоступности, полученные в данном исследовании, предположительно касаются и более низких доз ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет примерно 50 л.
Метаболизм и выведение из организма
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно ⅔ принятой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом, посредством активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в плазме человека, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном использовании элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пациентов пожилого возраста.
Особые категории
Стать
У мужчин и женщин клинически значимых отличий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного (мнимого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.
Масса тела пациента
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.
Межэтнические особенности
Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.
Печеночная недостаточность
У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда-Пью) наблюдали лишь незначительные отличия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), которые почти совпадали с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали снижение выведения ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоро
