МИЛАНДА (MILANDA) инструкция по применению
Состав
действующие вещества: дроспиренон; этинилэстрадиол;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
- дроспиренона 3 мг и этинилэстрадиола 0,03 мг;
другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; кросповидон, содержащий пласдон XL-10 и пласдон XL; повидон; полисорбат 80; магния стеарат;
пленочная оболочка: Опадрай II желтый, содержащий: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: плоские, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного использования.
Прогестагены и эстрогены, фиксированные композиции. Дроспиренон и этинилэстрадиол.
Код ATX G03А A12.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) – 0,32).
Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95% ДИ – 0,90).
Противозачаточное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) базируется на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых является угнетение овуляции и изменение цервикальной секреции.
Препарат Миланда – это КОК с этинилэстрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон обладает антиандрогенными и умеренными антиминералокортикоидными свойствами. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Следовательно, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с естественным прогестероном.
Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Миланда приводят к умеренному антиминералокортикоидному воздействию.
Фармакокинетика.
Дроспиренон
Абсорбция. Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 ч после однократного перорального применения. Биодоступность равна примерно 76 – 85%. Одновременное употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Деление. После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС), и с глобулином, связывающим кортикоиды (ГОК). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствует только 3-5% общей концентрации дроспиренона. Повышение уровня ГВС, индуцированное этинилэстрадиолом, не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,21 л/кг.
Метаболизм. После перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови является кислотная форма дроспиренона, образующаяся вследствие раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, который формируется путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма, катализируемого CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Вывод. Метаболический клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Лишь незначительное количество дроспиренона экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом – около 40 часов.
Равновесная концентрация. Во время цикла терапии максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови около 70 нг/мл достигается примерно через 8 дней лечения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивалась примерно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозировки.
Особые категории больных
Воздействие на почечную недостаточность. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и в группе женщин без нарушений функции почек наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени. Терапия дроспиреноном не показала какого-либо клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.
Воздействие на печеночную недостаточность. В исследовании применения разовой дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не обусловливало каких-либо явных отличий в концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышение концентрации калия в сыворотке крови выше верхнего предела нормы. Можно заключить, что дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (класс В по классификации Чайлда – Пью).
Этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев.
Этинилэстрадиол
Абсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После применения 30 мкг пиковая сывороточная концентрация 100 пкг/мл достигается в течение 1-2 часов. Этинилэстрадиол подвергается экстенсивному эффекту первого прохождения, что зависит от индивидуальных отличий.
Абсолютная биодоступность составляет около 45%.
Деление. Ожидаемый объем распределения этинилэстрадиола составляет примерно 5 л/кг, а связывание с белками плазмы крови – около 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез в печени ГВСГ, а также глобулинов, связывающих кортикоидные гормоны.
При применении
30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация ГВСГ увеличивается от 70 до около
350 нмоль/л.
Этинилэстрадиол в небольшом количестве выделяется в грудное молоко (0,02% дозы).
Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол в основном метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с формированием большого количества гидроксилированных и этилированных метаболитов, которые присутствуют как свободные метаболиты и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический плазменный клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия – ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.
Вывод. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде в значительном количестве. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около 1 дня.
Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается в течение второй половины цикла терапии, сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается примерно в 1,4 – 2,1 раза.
Доклинические данные по безопасности.
У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического воздействия. При экспозиции, превышающей такую у пользователей Миланда, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половую дифференциацию.
Клинические свойства.
Показания
Оральная контрацепция.
Противопоказания Миланды
Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. В случае, если любое из этих состояний возникает впервые при применении КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.
Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
- ВТЭ в настоящее время, в частности, вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЕЛА));
- известна наследственная или приобретенная склонность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
- большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
- высокий риск ВТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см. «Особенности применения»).
Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
- наличие АТЭ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
- нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе; наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));
- известна наследственная или приобретенная склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (например, антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);
- мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
- высокий риск АТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за одного серьезного фактора риска, такого как:
- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
- тяжелая артериальная гипертензия;
- тяжелая дислипопротеинемия.
- Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.
- Почечная недостаточность тяжелой степени или ОПН.
- Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
- Известны или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.
- Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или к компонентам препарата.
- Подозреваемая или подтвержденная беременность.
- Миланда противопоказана для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Следует ознакомиться с информацией относительно применяемого одновременно лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий.
Воздействие других лекарственных средств на препарат Миланда.
Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приведет к увеличению клиренса половых гормонов, что также приводит к изменению характера менструального кровотечения и/или потере эффективности контрацептива.
Терапия
Индукция энзимов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может занять около 4 недель.
Краткосрочное лечение
Женщины, принимающие индуцирующие ферменты лекарственные средства, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предварительного применения таблеток без обычного интервала.
Долгосрочное лечение
Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой подходящий негормональный метод контрацепции.
Нижеследующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.
Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК из-за индукции ферментов), например:
барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perfiratum).
Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КОК
При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может оказаться клинически значимым в некоторых случаях.
Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВХС, которая принимается одновременно. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.
Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)
Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина или обоих компонентов.
В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг / сут) / этинилэстрадиол
(0,002 мг / сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, что применялся одновременно в течение 10 дней увеличивалось значение AUC (0-24h) дроспиренона и этинилэстрадиола в
2,7 и 1 ,4 раза соответственно.
Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с КГК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Воздействие препарата Миланда на другие лекарственные средства.
Оральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).
На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, применявших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.
Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.
Другие формы взаимодействия
У пациентов с нормальной почечной функцией одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровне калия сыворотки крови. Однако одновременное применение препарата Миланда и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови следует исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «Особенности применения»).
Фармакодинамические взаимодействия
Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с или без рибавирина, или глекапревир/пибрентасвир, может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, пациенты должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например только контрацепцию прогестагеном или негормональные методы) перед началом терапии этим комбинированным режимом лечения. Препарат Миланда можно восстановить через 2 нед после завершения лечения таким комбинированным режимом лечения.
Лабораторные анализы
Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракции липопротеинов на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений.
Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.
Особенности применения препарата
Решение о назначении препарата Миланда следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска существующей на данный момент женщины, в том числе факторов риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Миланда, по сравнению с другими КГК (см. разделы « Противопоказания» и «Особенности применения»).
Предупреждение
- При наличии каких-либо состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Миланда.
- В случае обострения или при первых проявлениях любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема Миланда.
- В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного воздействия антикоагулянтов (кумарины).
- Циркуляторные расстройства.
Риск развития ВТЭ
Применение любых КГК повышает риск развития ВТЭ у применяющих их женщин по сравнению с теми, которые их не получают. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Миланд, может привести к повышению риска вдвое. Решение о применении препаратов, кроме имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением препарата Миланда степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или дольше.
У 2 из 10 000 женщин, не принимающих КГК и не являющихся беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).
Установлено 1 , что у 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих дроспиренон, у 9 – 12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 6 2 у женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел.
В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.
ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1-2% случаев.
Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин в год
Reviews
