Онглиза 5 мг таблетки №30

Онглиза (onglyza) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: саксаглиптин;

• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит саксаглиптина гидрохлорид  в перечислении на саксаглиптин 2,5 мг или 5 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния и красители для 2,5 мг: Опадрай II белый, Опадрай II желтый, Опакод синий; красители для 5 мг: Опадрай II белый, Опадрай II розовый, Опакод синий.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 2,5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до светло-желтого цвета, с надписью 2.5 с одной стороны и надписью 4214 с другой, сделанные синими чернилами;
• таблетки по 5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с надписью 5 с одной стороны и надписью 4215 с другой, сделанные синими чернилами.

Фармако-терапевтическая группа

Пероральные гипогликемизирующие препараты. Ингибитор дипептидилпептидазы (ингибитор ДПП-4). Саксаглиптин. Код A10B H03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Саксаглиптин – высокомощный (Ки: 1,3 нМ) селективный оборотный конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом II типа применение саксаглиптина приводит к ингибированию ферментной активности ДПП-4 в течение 24-часового периода. После пероральной нагрузки глюкозой такое ингибирование ДПП-4 приводило к росту в 2–3 раза уровней циркулирующих активных гормонов-инкретинов, в том числе глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), к снижению концентрации глюкозозависимой реактивности бета-клеток, что приводило к повышению концентраций инсулина и С-пептида. Усиленное высвобождение инсулина бета-клетками и снижение синтеза глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии, уменьшая концентрацию глюкозы натощак и гликемию после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Клиническая эффективность и безопасность.

В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая период разработки и опыт послерегистрационного применения) более 17 тыс. пациентов с сахарным диабетом II типа получали лечение саксаглиптином.

Контроль гликемии.

В 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводившихся с целью оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, всего было рандомизировано 4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, получавший лечение саксаглиптином. Лечение саксаглиптином 5 мг один раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гемоглобина А1с (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак и после еды по сравнению с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации с метформином (начальная или додаточная) сульфонилмочевиной и в комбинации с тиазолидиндионом (см. таблицу 1). Очевидных изменений массы тела, ассоциированных с саксаглиптином, также не наблюдалось. Снижение уровней HbA1c отмечалось во всех подгруппах, включая подгруппы по полу, возрасту, расовой принадлежностью и индексом массы тела (ИМТ) на начальном уровне; более высокий уровень HbA1c ассоциировался с большим скорректированным средним изменением по сравнению с начальным уровнем при применении саксаглиптина.

Саксаглиптин как монотерапия.

Два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 24 недели были проведены с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина как монотерапии у пациентов с сахарным диабетом II типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптина 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c (см. таблицу 1). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух последующих 24-недельных региональных (Азия) исследований монотерапии, в которых саксаглиптин 5 мг сравнивали с плацебо.

Саксаглиптин как дополнение к терапии метформином.

Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптина как дополнение к метформину продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10%) на фоне лечения только метформином. Саксаглиптин (n=186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось в течение 102 недель исследования. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=31), по сравнению с получавшими плацебо и метформин (n=15) составило -0,8% на 102-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной как дополнением к метформину.

Исследование продолжительностью 52 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (428 пациентов) по сравнению с сульфонилмочевиной (50 мг глипозида с постепенным увеличением дозы до 20 мг при необходимости, средняя доза составляла 15 мг) в комбинации с 430 пациентов) с участием 858 пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 6,5%-10%) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформина в каждой группе лечения составляла примерно 1900 мг. Через 52 недели в группах саксаглиптина и глипизида наблюдалось близкое по значению снижения по сравнению с начальным значением показателя HbA1c по результатам проведенного согласно протоколу анализа (-0,7% против -0,8% соответственно, среднее начальное значение HbA1c 7,5% у обоих группах). Анализ в популяции пациентов, которым назначалось исследуемое лечение, дал такие же результаты. Снижение глюкозы плазмы натощак (ОПН) было несколько меньше в группе саксаглиптина, и наблюдалось больше случаев прекращения терапии (3,5% против 1,2%) из-за отсутствия эффективности на основе критериев ОПН в течение первых 24 недель исследования. Также при применении саксаглиптина выявлено статистически значимо меньшую долю пациентов с гипогликемией: 3% (19 явлений у 13 пациентов) против 36,3% (750 явлений у 156 пациентов) в группе глипизида.

У пациентов, получавших лечение саксаглиптином, отмечалось значительное снижение начального уровня массы тела по сравнению с увеличением массы тела у пациентов, принимавших глипизид (-1,1 кг против +1,1 кг).

Саксаглиптин как дополнение к метформину по сравнению с ситаглиптином как дополнением к метформину.

Исследование продолжительностью 18 недель проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с метформином (403 пациента) по сравнению с ситаглиптином 100 мг в комбинации с метформином (398 пациентов) с участием 801 пациента с недостаточным контролем. . После 18 недель исследуемого лечения саксаглиптин не уступал по эффективности ситаглиптина по отношению к среднему снижению от начального уровня HbA1c как для популяции согласно протоколу, так и для полной анализируемой выборки. Снижение от начального уровня HbA1c соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина по результатам первичного анализа согласно протоколу составило -0,5% (среднее и медианное значение) и -0,6% (среднее и медианное значение).

Саксаглиптин в сочетании с метформином как начальная терапия.

Исследование продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином как начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 8-12%), ранее не получавших никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации 5 мг саксаглиптина и метформина (n=306) обеспечила значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после еды по сравнению с применением только саксаглиптина (n=317) или метформина (n=313). Уменьшение показателя HbA1 от начального уровня до 24 недели наблюдалось во всех оцениваемых подгруппах, определенных по начальным показателям HbA1c; более выраженное снижение отмечалось у пациентов, которые на начальном уровне имели показатель HbA1c ≥10% (см. таблицу 1). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после начального лечения саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином сохранялось до 76 недели. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин по 5 мг в комбинации с метформином (n=177), по сравнению с получавшими метформин и плацебо (n=147) составляло -0,5% на 76-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к терапии глибенкламидом.

Плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7,5-10%) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальных дозах. Саксаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной в фиксированной промежуточной дозе (глибенкламид 7,5 мг) сравнивали с титрованием до высшей дозы глибенкламида (приблизительно у 92% пациентов в группе плацебо и глибенкламида осуществляли титрование до окончательной). Саксаглиптин (n=250) обеспечивал значительное улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с титрованием глибенкламида до более высокой дозы (n=264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76 нед. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=56), по сравнению с получавшими глибенкламид с титрованием дозы до высшей и плацебо (n=27) составило -0,7% на 76-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к комбинированной инсулинотерапии (с метформином или без).

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с инсулином в стабильной дозе (в среднем на начальном уровне – 54,2 единицы) в общей сложности приняли участие 455 пациентов с сахарным диабетом I гликемии (HbA1c ≥7,5% и ≤ 11%) на фоне только инсулина (n=141) или инсулина в комбинации со стабильной дозой метформина (n=314). Саксаглиптин по 5 мг в качестве дополнения к инсулину с метформином (или без) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды через 24 недели применения по сравнению с добавлением плацебо к инсулину с метформином или без. Близкое по значению уменьшение показателя HbA1c по сравнению с плацебо было достигнуто у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в качестве дополнения к инсулину независимо от применения метформина (-0,4% для обеих подгрупп). Улучшение от начального уровня HbA1c сохранялось в группе добавления саксаглиптина к инсулину по сравнению с группой добавления плацебо к инсулину с метформином или без до 52 недели. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина (n=244) по сравнению с плацебо (n=124) составило -0,4% на 52-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к терапии тиазолидиндионом.

Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с тиазолидиндионом (ТЗД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10,5%) на фоне лечения только ТЗД. Саксаглиптин (n=183) обеспечивал значительное улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76 недели. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=82), по сравнению с получавшими ТЗД и плацебо (n=53) составляло -0,9% на 76-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной.

Всего 257 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина (5 мг один раз в сутки) в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (СС) гликемии (HbA1c ≥7% и ≤10%). Саксаглиптин (n=127) обеспечивал значительное улучшение показателей Hb1Ac и глюкозы после еды по сравнению с плацебо (n=128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина по сравнению с плацебо составило -0,7% на 24 неделе.

Саксаглиптин как дополнение к комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном при участии пациентов с сахарным диабетом II типа, сравнивали саксаглиптин в дозе 5 мг с плацебо в качестве дополнения к терапии у лиц с HbA1c 7–10,5 % ингибитор SGLT2) и метформина. Пациенты, завершившие начальный 24-недельный период, имели право войти в 28-недельное контролируемое длительное исследование продолжения терапии (52 недели).

Лица, получавшие терапию саксаглиптином как дополнение к дапаглифлозину и метформину (n = 153), достигли статистически значимое (p < 0,0001) больших снижений HbA1c по сравнению с группой приема плацебо как дополнение к дапаглиф2 й неделе (см. таблицу 1). Влияние на показатель HbA1c, наблюдавшееся на 24-й неделе, было поддержано на 52-й неделе. Профиль безопасности саксаглиптина как дополнение к дапаглифлозину и метформину в течение длительного периода лечения соответствовал профилю, который наблюдался в этом исследовании в течение 24-недельного периода лечения, а также в испытании, в котором саксаглиптин и дапаглифлозин назначали одновременно как дополнительную терапию пациентам ниже).

Доля пациентов, достигающих HbA1c < 7%

Доля пациентов, достигших HbA1c < 7% на 24-й неделе, была выше в группе саксаглиптина в дозе 5 мг + дапаглифлозин + метформин – 35,3% (95% ДИ [28,2; 42,4]) по сравнению с группой плацебо + дапаглифлозин + метформин – 23,1% (95% ДИ [16,9; 29,3]). Эффект HbA1c, наблюдавшийся на 24-й неделе, поддерживался на 52-й неделе.

Таблица 1. Ключевые результаты лечения препаратом Онглиза в дозе 5 мг/сут в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии.

n – количество рандомизированных пациентов (первичный анализ эффективности в популяции всех пациентов, которым назначали исследуемое лечение), имеющим данные.

1В группе плацебо проводили титрование общей суточной дозы глибенкламида от 7,5 до 15 мг.

2Среднее изменение от начального уровня с поправкой на значения на исходном уровне (ANCOVA).

3p<0,0001 по сравнению с плацебо.

4p=0,0059 по сравнению с плацебо.

5p=0,0157 по сравнению с плацебо.

6Титрование метформина от 500 до 2000 мг/сут при переносимости.

7Среднее изменение HbA1c – это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин (p<0,0001).

8Среднее изменение HbA1c – это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин.

9Среднее изменение HbA1c – это разница между группами комбинации саксаглиптин+дапаглифлозин+метформин и дапаглифлозин+метформин (p<0,0001).

Саксаглиптин и дапаглифлозин как дополнение к терапии метформином

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с использованием активного препарата сравнения в общей сложности приняли участие 534 взрослых пациента с сахарным диабетом II типа и несоответствующим контролем гликемии, получавших лечение только метформином (HbA1c 8-12%), для сравнения одновременно к метформину, с саксаглиптином или дапаглифлозином в дополнение к метформину. Пациенты были рандомизированы в одну из трех двойных слепых групп терапии, получавших 5 мг саксаглиптина и 10 мг дапаглифлозина, добавленные к метформину, 5 мг саксаглиптина и плацебо, добавленные к метформину, или 10 мг дапанифлозина.

Группа саксаглиптина и дапаглифлозина достигала значительно больших снижений показателей HbA1c по сравнению с группой саксаглиптина или дапаглифлозина через 24 недели (см. таблицу 2).

Таблица 2. Значение HbA1c на 24-й неделе в контролируемом исследовании с использованием активного препарата сравнения: комбинацию саксаглиптина и дапаглифлозина, добавленных одновременно к метформину, сравнивали с сочетанием саксаглиптина или дапаглифлозина в дополнение к

1 ППВ – продольные повторные измерения (используя значение перед резервной терапией).

2 Рандомизированные и пролеченные пациенты с начальным уровнем и по меньшей мере 1 измерением эффективности после исходного уровня.

3 Среднее, рассчитанное двухэтапным методом, скорректировано по начальному значению.

4 p <0,0001.

5 р = 0,0166.

Доля пациентов, достигающих HbA1c < 7%

Снижение уровня HbA1c менее чем на 7% было достигнуто в группе комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина 41,4% (95% ДИ [34,5; 48,2]) по сравнению с 18,3% (95% ДИ [13,0; 23) ,5]) в группе саксаглиптина и 22,2% (95% ДИ [16,1; 28,3]) – дапаглифлозина.

Пациенты с нарушением функции почек.

В 12-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании проводили оценку эффекта лечения саксаглиптином 2,5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо у 170 пациентов (85 пациентов в группе лечения саксаглиптином и 85 пациентов в группе сахар (HbA1c 7,0–11%) и нарушением функции почек (умеренным [n=90], тяжелым [n=41] или ТСНН (терминальная стадия почечной недостаточности) [n=39]). В этом исследовании 98,2% пациентов получали другое антигипергликемическое лечение (75,3% – инсулин и 31,2% – пероральные антигипергликемические средства; некоторые пациенты получали и то, и другое). Саксаглиптин обеспечивал значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптина составляло -0,9% в неделю 12 (изменение HbA1c -0,4% для плацебо). Частота подтвержденных явлений гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптина (9,4%) по сравнению с группой плацебо (4,7%), хотя количество пациентов с какими-либо гипогликемическими явлениями не отличалось в обеих группах лечения. Нежелательного влияния на функцию почек, определяемое по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации или CrCL на неделе 12 и неделе 52, не наблюдалось.

исследования SAVOR (Оценка саксаглиптином сосудистых исходов, зарегистрированных у пациентов с сахарным диабетом - тромболизис при инфаркте миокарда)

В исследовании SAVOR изучали сердечно-сосудистые (СС) последствия у 16 492 пациентов с HbA1c ≥ 6,5 % и < 12 % (12 959 – с установленным СС-заболеванием (ССЗ); 3533 – только с несколькими факторами риска), которые были рандомизированы в группы саксаглиптина (n = 8280) или плацебо (n = 8212) в дополнение к региональным стандартам ухода для HbA1c и СС-факторов риска. Исследуемые популяции включали лиц старше 65 лет (n = 8561) и 75 лет (n = 2330) с нормальным или легким (n = 13,916) и средним (n = 2240), или тяжелым (n = 336) нарушением функции почек.

Первичной конечной точкой безопасности (не менее безопасным) и эффективности (преимущество) была комбинированная конечная точка, которая складывалась до первого возникновения любого из таких серьезных нежелательных СС-событий (MACE): смерть из-за ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт .

После среднего периода последующего наблюдения, продолжавшегося 2 года, испытание достигло своей первоначальной конечной точки безопасности. Это свидетельствует о том, что саксаглиптин не повышает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом II типа по сравнению с плацебо при добавлении к текущей стандартной терапии.

Для MACE или смертности по всем причинам нет преимущества. Первичная комбинированная конечная точка МАСЕ наблюдалась с частотой 7,4% в группе саксаглиптина и 7,4% в группе плацебо (ср. = 1,00; 95% ДИ [0,89; 1,12]. Вторичная комбинированная конечная точка МАСЕ плюс наблюдалась с частотой 12,8% в группе саксаглиптина и 12,6% в группе плацебо (ср. = 1,02; 95% ДИ [0,94; 1,11].

Один компонент вторичной комбинированной конечной точки, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, наблюдался в большей степени при применении саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (ср. = 1,27; 95). % ДИ [1,07;1,51];р = 0,007). Клинически значимые факторы, предполагающие увеличение относительного риска терапии саксаглиптином, не могут быть окончательно определены. Субъекты с повышенным риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от назначения лечения, могут быть идентифицированы по известным факторам риска сердечной недостаточности, например начальный анамнез заболевания или нарушением функции почек.

Еще одна вторичная конечная точка, смертность по всем причинам, наблюдалась с частотой 5,1% в группе саксаглиптина и 4,6% – плацебо (ср. = 1,11; 95% ДИ [0,96; 1,27]). Смертность по СС-причинам была сравнима в группах лечения. Дисбаланс в количестве летальных исходов не по сердечно-сосудистым причинам наблюдался с большим количеством событий при применении саксаглиптина (1,8%), чем плацебо (1,4%) (ср. = 1,27; 95% ДИ [1,00; 1 ,62];р = 0,051).

А1С был ниже для саксаглиптина по сравнению с плацебо в поисковом анализе.

Дети.

Европейское агентство лекарственных средств сняло обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Онглиза в одной или нескольких подгруппах детей для лечения сахарного диабета ІІ типа (см. раздел «Особенности применения», где приведена информация о применении детям).

Лица пожилого возраста

В испытаниях SAVOR в группах пациентов в возрасте от 65 лет и от 75 лет эффективность и безопасность соответствовали общей изучаемой популяции.

GENERATION – 52-недельное исследование контроля гликемии у 720 пациентов пожилого возраста, средний возраст которых составлял 72,6 года: 433 человека (60,1 %) имели возраст < 75 лет, а 287 человек (39,9 %) были в возрасте ≥ 75 лет. Первичную конечную точку составляла доля больных, достигших показателя HbA1c < 7% без подтвержденной или тяжелой гипогликемии. Выявлено отсутствие разницы в процентах пациентов, ответивших на терапию: 37,9% (саксаглиптин) и 38,2% (глимепирид) достигли первичной конечной точки. Меньшая часть больных при применении саксаглиптина (44,7%) по сравнению с группой глимепирида (54,7%) достигла HbA1c 7,0%. Меньшая часть пациентов в группе саксаглиптина (1,1%) по сравнению с такой глимепиридом (15,3%) испытала подтвержденное или тяжелое гипогликемическое явление.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита была сходной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Всасывание.

Саксаглиптин быстро всасывается после перорального приема в состоянии натощак с максимальными плазменными концентрациями (Cmax) саксаглиптина и его основного метаболита, достигаемыми в течение 2 и 4 часов (Tmax) соответственно. Значения Cmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита возрастали пропорционально повышению дозы саксаглиптина; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После перорального приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптина и его основного метаболита составляли 78 нг·ч/мл и 214 нг·ч/мл соответственно. Подходящие значения плазменной Cmax равнялись 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты вариации для Cmax и AUC саксаглиптина у одного пациента были ниже 12%.

Ингибирование активности ДПП-4 плазмы крови под влиянием саксаглиптина в течение по меньшей мере 24 ч после перорального приема саксаглиптина объясняется высокой мощностью, высокой аффинностью и активным связыванием с активными участками.

Взаимодействие с едой.

Пища оказывает относительно незначительное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием вместе с пищей (с высоким содержанием жира) не вызывал изменений Cmax и приводил к росту AUC на 27% по сравнению с состоянием натощак. Время, в течение которого достигается Cmax (Tmax), увеличивалось примерно на 0,5 ч после приема вместе с пищей по сравнению с состоянием натощак. Эти изменения оцениваются как клинически незначимые.

Деление.

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками in vitro в сыворотке крови человека незначительно. Таким образом, маловероятно, что изменения уровней белка в крови вследствие различных патологических состояний (например, нарушение функции печени или почек) будут влиять на распределение саксаглиптина.

Биотрансформация.

Биотрансформация саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина также является селективным обратимым конкурентным ингибитором ДПП-4, мощность которого составляет половину мощности саксаглиптина.

Вывод.

Средний период полувыведения из плазмы крови (t1/2) саксаглиптина и его основного метаболита составляет 2,5 часа и 3,1 часа соответственно, а среднее значение t1/2 для ингибирования ДПП-4 плазмы крови равнялось 26,9 часа. Саксаглиптин выводится с помощью как почечного, так и печеночного метаболических путей. После перорального приема дозы 50 мг 14C-саксаглиптина 24%, 36% и 75% дозы выводится с мочой в виде саксаглиптина, его основного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был выше средней оцениваемой гломерулярной фильтрации (~120 мл/мин), что в определенной степени свидетельствует об активном выведении почками. Значение почечного клиренса для основного метаболита было сравнимо с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации.

Линейность.

Cmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита возрастали пропорционально дозе саксаглиптина. Существенного накопления саксаглиптина или его основного метаболита на фоне многократного приема один раз в сутки ни на одном уровне дозирования не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптина один раз в сутки в диапазоне дозирования от 2,5 до 400 мг не наблюдалась.

Особые категории пациентов.

Нарушение функции почек.

Открытое исследование с однократным приемом исследуемого препарата проводили для оценки фармакокинетики саксаглиптина после перорального приема в дозе 10 мг у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек, которые классифицировали в зависимости от клиренса креатинина как легкое (СКФ примерно составляет ≥ 45 – < 90 мл/мин), умеренное (СКФ примерно составляет ≥ 30 – < 45 мл/мин) или тяжелое (СКФ примерно составляет <30 мл/мин), а также пациенты с ТСНН на гемодиализе.

Степень нарушения функции почек не влияла на Cmax саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с легким нарушением функции почек средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше, чем средние значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку рост этой величины не имеет клинического значения, коррекция дозы для пациентов с легким нарушением функции почек не рекомендуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с ТСНН на гемодиализе значение AUC саксаглиптина и его основного метаболита было выше в 2,1 и 4,5 раза соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легким (класс А по Чайлду – Пью), умеренным (класс В по Чайлду – Пью) или тяжелым (класс С по Чайлду – Пью) нарушением функции печени экспозиция саксаглиптина была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 – на 22, 7 и 33% ниже соответственно, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет).

У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) наблюдалась примерно на 60% больше AUC саксаглиптина, чем у молодых пациентов (18–40 лет). Эта разница оценивается как клинически незначительная, поэтому коррекция дозы Онглиза на основании только возраста пациента не рекомендуется.

Клинические свойства.

Показания

Препарат Онглиза показан взрослым пациентам, больным сахарным диабетом II типа, как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии:

• как монотерапия, когда метформин нецелесообразен из-за противопоказаний или непереносимости;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают достаточного конт