Розувастатин снижает повышенные уровни холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина-ЛПВП (липопротеины высокой плотности).
Препарат также снижает уровни алипопротеина В (АпоВ), холестерина-неЛПНП, холестерина-ЛПОНП, триглицеридов-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина AI (АпоА-I) (см. таблицу).
Розувастатин также уменьшает показатель соотношения холестерин-ЛПНП/холестерин ЛПВП, общий холестерин/холестерин-ЛПВП, холестерин неЛПВП/холестерин-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.
Таблица 1.
Дозозависимый ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированный средний процент изменений по сравнению с начальным значением)
Доза
N
Х-ЛПНЩ
общий холестерин
Х-ЛПВЩ
ТГ
неЛПВЩ-Х
АпоB
АпоА-I
Плацебо
13
7
-5
3
3
-7
3
0
5
17
45
33
13
35
44
38
4
10
17
52
36
14
10
48
42
4
20
17
55
40
8
23
51
46
5
40
18
63
46
10
28
60
54
0
Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала лечения, а 90% максимального эффекта достигается через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и в дальнейшем сохраняется.
Фармакокинетика.
Всасывание
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Распределение
Розувастатин экстенсивно поглощается печенью, являющейся основным местом синтеза холестерина и клиренса холестерина-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). In vitro исследования метаболизма с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. CYP2C9 является главным задействованным изоферментом, а 2C19, 3A4 и 2D6 задействованы в меньшей степени. Основными идентифицированными метаболитами N-дисметил и лактоновые метаболиты. Метаболит N-дисметила примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, а лактоновые формы считаются клинически неактивными. На розувастатин приходится более 90% активности ингибитора ГМГ КоА в циркулирующей крови.
Вывод
Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), а остальное выводится с мочой.
Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов. Период полувыведения не удлиняется при применении более высоких доз. Средний геометрический показатель клиренса плазмы крови составляет около 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие мембранный переносчик OATP-C. Этот переносчик играет немаловажную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина усиливается пропорционально дозе. После ежедневного многократного применения не наблюдается изменений фармакокинетических показателей.
Отдельные группы
Возраст и пол
Возраст и пол не влияют клинически значимым образом на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).
Раса
Фармакокинетические исследования показывают увеличение средних показателей AUC и Cmax у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с представителями европеоидной расы; у представителей азиатской расы средние показатели AUC и Cmax увеличиваются примерно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует об отсутствии клинически значимых отличий в фармакокинетике между европеоидной и негроидной расами.
Нарушение функции почек
В ходе исследования с участием пациентов с различными степенями нарушения функции почек, при заболеваниях почек легкой и умеренной степени тяжести не наблюдалось влияния на плазменные концентрации розувастатина и N-дисметил метаболита. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) наблюдалось увеличение плазменной концентрации в 3 раза и увеличение концентрации N-дисметил метаболита в 9 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрации розувастатина в плазме крови при равновесном состоянии у пациентов, которым проводится гемодиализ, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени
В ходе исследования с участием пациентов с разными степенями нарушения функции печени при показателе 7 или ниже по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция розувастатина не усиливалась. Однако у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью наблюдалось усиление системной экспозиции по крайней мере в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Нет опыта применения препарата пациентам с показателем выше 9 по шкале Чайлд-Пью.
Дети
Фармакокинетические показатели у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет до конца не изучены. Небольшое фармакокинетическое исследование применения розувастатина (в виде таблеток) у 18 детей продемонстрировало, что экспозиция препарата у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на отсутствие выраженного отклонения от дозопропорциональности.
Показания
Лечение гиперхолестеринемии
Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физические массы тела) недостаточно.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика») как дополнение к коррекции других факторов риска.
Противопоказания Ромазика
Гиперчувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
заболевания печени в активной стадии, включая устойчивое повышение активности трансаминаз сыворотки крови неизвестной этиологии, а также повышение активности любой трансаминазы сыворотки крови более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВМН);
тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
миопатия;
одновременное применение с циклоспорином;
период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие противозачаточные средства.
Препарат в дозе 40 мг противопоказан пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. Такие факторы включают:
умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/минуту);
гипотиреоз;
наследственные заболевания мышечной системы в личном или семейном анамнезе;
в анамнезе – миотоксичность при применении другого ингибитора ГМГ КоА-редуктазы или фибрата;
злоупотребление алкоголем;
состояния, при которых могут возрастать уровни препарата в плазме крови;
принадлежность к монголоидной расе;
сопутствующее применение фибратов
(см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий», таблицу 2).
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина показатели AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше показателей у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Эзетимиб
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и езетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Однако фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным реакциям, исключить нельзя (см. раздел «Особенности применения»).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).
Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, но может возникать фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидоснижающих дозах (дозы выше или эквивалентные 1 г/сут) повышали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ КоА-редуктазы, возможно, в связи могут вызывать развитие миопатии при монотерапии. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также лечение пациентов следует начинать с дозы 5 мг.
Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы розувастатина исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).
Антациды
Одновременное применение розувастатина и антацида в виде суспензии, содержащей алюминия и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Такой эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение такого взаимодействия не изучалось.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC (0-t) розувастатина на 20% и Cmax розувастатина на 30%. Такое взаимодействие может возникнуть в результате усиления моторики кишечника в результате применения эритромицина.
Ферменты цитохрома P 450
Результаты исследований in vitro и in vivo показали, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для таких изоферментов. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).
При необходимости применения препарата Ромазик с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, необходимо скорректировать дозу препарата. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение Ромазика следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза), При одновременном применении с циклоспорином – 5 мг (увеличение в 7,1 раза).
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства
Режим дозирования розувастатина
Изменения AUC розувастатина*
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев
10 мг 1 раз в сутки, 10 дней
↑ 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней
10 мг, однократная доза
↑ 3,1 раза
Симеприверь 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней
10 мг, однократная доза
↑ 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней
20 мг 1 раз в сутки, 7 дней
↑ 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
↑ 1,9 раза
Элтромбопак 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней
10 мг 1 раз в сутки, 7 дней
↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней
10 мг, однократная доза
↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки
неизвестно
↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней
10 мг, однократная доза
↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней
10 мг 1 раз в сутки, 14 дней
↑ 1,2 раза **
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 8 дней
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod maxime placeat facere possimus, omnis voluptas assumenda est, omnis dolor repellendus. Temporibus autem quibusdam et aut officiis debitis aut rerum necessitatibus saepe eveniet ut et voluptates repudiandae sint et molestiae non recusandae. Itaque earum rerum hic tenetur a sapiente delectus, ut aut reiciendis voluptatibus maiores alias consequatur aut perferendis doloribus asperiores repellat.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
