Симвастатин 40 Ананта таблетки №28

Симвастатин 40 Ананта (Simvastatin 40 Ananta) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка содержит

• симвастатина ЕФ 20 мг или 40 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая (Е 300); кислота лимонная безводная (Е 330); этанол 96%; вода очищенная; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), триэтилцитрат, титана диоксид (Е 171), тальк, повидон, вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА: от бежевого до желто-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
• СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА: от персикового до красно-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Код ATX C10A A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Симвастатин, являющийся неактивным лактоном, после перорального приема гидролизуется в печени до бета-гидроксикислотной формы, которой присуща мощная активность по отношению к угнетению ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадия биосинтеза холестерина).

Доказано, что симвастатин понижает как обычные, так и завышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и преимущественно катаболизируются высокородственными рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации ЛПОНП-холестерина (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продукции и повышению катаболизма Х-ЛПНП. Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Клиническая эффективность и безопасность.

Высок риск ишемической болезни сердца (ИБС) или существующая ишемическая болезнь сердца.

В исследовании «Heart Protection Study/Исследование защиты сердца»(HPS) оценивалась эффективность лечения симвастатином у 20536 пациентов (возрастом 40–80 лет) с или без гиперлипидемии, которые имели высокий риск развития ишемической болезни сердца из-за других окклюзионных заболеваний артерий или сахарного диабета. В этом исследовании 10269 пациентов получали симвастатин 40 мг/сут, а 10267 пациентов получали плацебо, средняя продолжительность лечения составляла 5 лет. На начальном этапе у 6793 пациентов (33%) начальные значения холестерина ЛПНП составляли ниже 116 мг/дл; у 5063 пациентов (25%) начальные значения составляли от 116–135 мг/дл; у 8680 пациентов (42%) – более 135 мг/дл.

Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо значительно снизило риск летальности от всех причин (1328 [12,9%] для пациентов, получавших симвастатин, против 1507 [14,7%] для пациентов, получавших плацебо; 0,0003), вследствие снижения уровня коронарной смертности на 18% (587 [5,7%] против 707 [6,9%]; р = 0,0005; снижение абсолютного риска на 1,2%). Снижение летальных исходов, вызванных некоронарными событиями, не было статистически значимым. Симвастатин также снижал риск возникновения основных коронарных событий (обобщенный конечный пункт, состоящий из нелетального инфаркта миокарда (ИМ) или летальности от ИБС) на 27% (p<0,0001).

Симвастатин снижал необходимость проведения процедур коронарной реваскуляризации (включая операцию аортокоронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику), периферических и других некоронарных процедур реваскуляризации на 30% (p < 0,0001) и 16%. Симвастатин уменьшил риск возникновения инсульта на 25% (p<0,0001), что объясняется снижением частоты ишемического инсульта на 30% (p<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижал риск развития макрососудистых осложнений, включая процедуры периферической реваскуляризации (хирургия или ангиопластика), ампутаций нижних конечностей или язв ног на 21% (p = 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было сходным в каждой подгруппе исследуемых пациентов, включая тех, кто не имел ишемической болезни сердца, но имел цереброваскулярное заболевание или заболевание периферических артерий, мужчин и женщин, лиц до или от 70 лет на момент входа в исследование, с имеющимся или отсутствие гипертензии, особенно тех, у кого уровень холестерина ЛПНП был ниже 3,0 ммоль/л на момент включения.

В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживание (4С) оценивали влияние терапии симвастатина на общую летальность у 4444 пациентов с ИБС и начальным уровнем общего холестерина 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или предварительным инфарктом миокарда (ИМ) получали диету, стандартное лечение и/или симвастатин 20-40 мг/сут (n = 2221) или плацебо (n = 2221) средняя продолжительность лечения составила 5,4 лет. Симвастатин снизил риск летальности на 30% (снижение абсолютного риска на 3,3%). Риск летальности от ИБС уменьшился на 42% (снижение абсолютного риска на 3,5%). Симвастатин также уменьшил сложные коронарные события (летальные случаи из-за ишемической болезни сердца и подтвержденный в клинике бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34%. Кроме того, симвастатин значительно снизил риск возникновения летальных и нелетальных цереброваскулярных событий (инсульта, транзиторной ишемической атаки) на 28%. Относительно некардиоваскулярной летальности статистически значимых отличий между группами лечения не выявлено.

Исследование «Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» сравнивало действие лечения симвастатином в дозе 80 мг и в дозе 20 мг (средний период последующего наблюдения 6,7 года) на основные васкулярные события (определены как ишемическая). с летальным исходом, нелетальный инфаркт миокарда; вмешательство по поводу коронарной реваскуляризации; нелетальный инсульт или инсульт с летальным исходом; Существенной разницы между обеими группами относительно этих событий не было выявлено: 20 мг симвастатина (п=1,553; 25,7%) по сравнению с 80 мг симвастатина (п= 1477; 24,5%); ОР 0,94, 95% ДИ: 0,88–1,01. Абсолютное различие показателей холестерина ЛПНП между обеими группами в течение исследования составляло 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был схож в обеих группах лечения, за исключением частоты развития миопатии, которая у пациентов, принимавших 80 мг симвастатина, составляла примерно 1,0% по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг симвастатина, 0,02%. Приблизительно половина этих случаев развития миопатии случилась в первый год лечения. Частота развития миопатии в последующие годы составила примерно 0,1%.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия

В исследованиях, в которых сравнивали эффективность и безопасность симвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение уровня холестерина ЛПНП составило 30, 38, 41 и 47% соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, получавших симвастатин в дозах 40 и 80 мг, среднее снижение триглицеридов составило 28 и 33% (плацебо: 2%) соответственно, а среднее повышение ХС-ЛПВП составило 13 и 16% : 3%) соответственно.

Клинические исследования у подростков в возрасте 10–17 лет.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было рандомизировано 175 пациентов (99 парней возрастной стадии II по Таннеру и старше и 76 девушек, у которых, по крайней мере, один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,1 года) по гете семейной гиперхолестеринемией в течение 24 недель (основное исследование) по применению симвастатина или плацебо. Для включения в исследование необходимы были показатель холестерина ЛПНП 160–400 мг/дл и по меньшей мере один из родителей с показателем холестерина ЛПНП >189 мг/дл. Доза симвастатина составляла 10 мг 1 раз в сутки вечером в течение первых 8 недель, 20 мг – в течение следующих 8 недель, а затем – 40 мг. Во время 24-недельного дополнительного исследования принимали участие 144 пациента, получавших 40 мг симвастатина или плацебо.

Симвастатин существенно снижал показатели холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме крови. Результаты исследования через 48 недель сравнивались с результатами основного исследования.

Через 24 нед лечения средний достигнутый уровень холестерина ЛПНП составлял 124,9 мг/дл (диапазон 64,0–289,0 мг/дл) в группе лечения симвастатином 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (диапазон 128,0–334,0 мг/дл) в группе плацебо.

Через 24 недели лечения симвастатином (с увеличением дозировки с 10, 20 и до 40 мг/сут с 8-недельным интервалом), он снижал средние начальные показатели холестерина ЛПНП на 36,8% (плацебо: увеличение 1,1%), аполипопротеина В на 32,4% (плацебо: 0,5%), триглицеридов на 7,9% (плацебо: увеличение 3,2%) и повышало средние значения холестерина ЛПВП на 8,3% (плацебо: 3,6%). Длительное действие лечения симвастатином сердечно-сосудистых событий у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией неизвестны.

Безопасность и эффективность дозирования более 40 мг в сутки у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиссией не исследована. Длительное действие лечения симвастатином у детей относительно снижения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не исследовалось.

Фармакокинетика.

Симвастатин представляет собой неактивный лактон, который легко гидролизуется in vivo к соответствующей бета-гидроксикислоте, мощным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит основным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.

Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых.

Фармакокинетические данные по отношению к детям и подросткам отсутствуют.

Абсорбция.

У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный метаболизм печени. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является главным местом деяния активной формы. Было установлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системной циркуляции крови после приема перорального приема симвастатина составляет менее 5% дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и повторной дозы симвастатина продемонстрировала отсутствие накопления лекарственного препарата после приема повторных доз.

Распределение.

Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет 95%.

Выведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приема пероральной дозы радиоактивного симвастатина у человека 13% выделялось с мочой и 60% с калом в течение 96 часов. Обнаруженное в стуле количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выделяющийся с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составлял 1,9 часа. В среднем только 0,3% внутривенной дозы выделялось в моче в виде ингибиторов.

Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что увеличивает риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные.

Основываясь на результатах традиционных исследований на животных по фармакодинамике, токсикологии при повторном приеме, генотоксичности и канцерогении у пациентов не наблюдались другие риски за исключением тех, которые ожидались на основе фармакологических механизмов симвастатина. При переносимой максимальной дозе крыс и кроликов симвастатин не приводил к аномалиям развития плода и не влиял на фертильность, размножение или неонатальное развитие.

Клинические свойства.

Показания

Гиперхолестеринемия.

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не должны.

Сердечно-сосудистая профилактика.

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. ).

Противопоказания Симвастатина 40 Ананта

• Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей лекарственного средства.
• Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки крови.
• Беременность или период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
• Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, эритромицин, и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Противопоказано применение пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Несколько устройств могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-Ко-A редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые пути ферментов (например CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к миопатии/рабдомиолизу.

Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином, изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов лечения.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие.

Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении каждого отдельного препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие.

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Эффекты других лекарственных средств на симвастатин.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин представляет собой субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения концентрации ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии с применением симвастатина. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепроверь, телопровер, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобистат. Одновременное применение итраконазола приводило к более чем 10-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном и лекарственными средствами, противопоказана (см .раздел «Противопоказания»).

Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина) в течение такой терапии. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол.

Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, которые ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью ясен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего частично из-за ингибирования CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Даназол.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при сопутствующем назначении даназола с симвастатином, поэтому применение противопоказано с даназолом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил.

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно вследствие угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидинова кислота.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) еще неизвестен. Были сообщения о рабдомиолезе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, в настоящее время лечение симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови.

Амиодарон.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В процессе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокираторы кальциевых каналов.

• Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином 40 или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что сопутствующий прием верапамила приводил к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих препарат одновременно с верапамилом.
• Дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что сопутствующий прием с дилтиаземом приводил к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего, частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих одновременно дилтиазем.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск миопатии. Известно, что сопутствующий прием с амлодипином приводил к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих одновременно амлодипин.

Ломитапид.

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Умеренные ингибиторы CYP3A4.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, которые умеренно ингибируют CYP3A4, сопутствуют симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1.

Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и развитию миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременное применение однократной дозы никотиновой кислоты пролонгированного действия 2 г с симвастатином 20 мг приводило к умеренному повышению показателей AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и показателю концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови._max.

Тикагрелор.

Одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C_max симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало C_max симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% (в некоторых случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может привести к побочным эффектам симвастатина, который следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок.

Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в день) грейпфрутового сока и симвастатина приводило к семикратному увеличению активности препарата. Потребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать потребления сока грейпфрута.

Колхицын.

Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациентов, принимающих эту комбинацию.

Даптомицин.

Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повыситься при сопутствующем приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин.

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором СYР3А4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза) возможна потеря эффективности симвастатина. Известно, что в ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем введении рифампицина.

Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Симвастатин не оказывает ингибирующего воздействия на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови метаболизирующихся веществ с участием цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты.

В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное соотношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило никакого значительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Особенности применения препарата

Миопатия/рабдомиолиз.

Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией, и очень редко приводит к летальным исходам. Риск развития миопатии возрастает при высоких уровнях ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (приблизительно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0, 61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, были исключены некоторые лекарственные средства, применявшие одновременно вступающие в потенциальное взаимодействие.

В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения – 6,7 года), частота миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, которые принимали симвастатин в дозе 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии зафиксирована в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск появления миопатии больше у пациентов, приним