Симвастатин-Тева 40 мг таблетки №30

Симвастатин-Тева (Simvastatin-Teva) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит

• симвастатина: 20 мг или 40 мг или 80 мг;

другие составляющие:

лактозы моногидрат; крахмал прежелатинизированный; целлюлоза микрокристаллическая; лимонная кислота, моногидрат; кислота аскорбиновая; бутилгидроксианизол (Е 320); магния стеарат;

• оболочка для таблеток по 20 мг: гипромеллоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);
• оболочка для таблеток по 40 мг: гипромелоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин, железа оксид красный (Е 172);
• оболочка для таблеток по 80 мг: гипромелоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 20 мг: желтовато-коричневая, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются;
• таблетки по 40 мг: розовая, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются;
• таблетки по 80 мг: кирпично-красная, овальной формы таблетка покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

В состав препарата Симвастатин-Тева входит липидоснижающее действующее вещество - симвастатин, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется с образованием соответствующей бета-гидроксикислотной формы. Она является главным метаболитом и ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует начальную стадию биосинтеза холестерина (превращение ГМГ-КоА в мевалонат). Результаты клинических исследований показали, что при пероральном приеме симвастатина во всех проверенных дозах концентрация общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПДНП) в плазме крови. но повышается при гетерозиготных формах как семейной, так и несемейной гиперхолестеринемии. То же касается и смешанных форм гиперлипидемии, при которых на первом плане были повышены показатели холестерина и недостаточна эффективность только диеты. Через 2 недели наблюдалось значительное действие; максимальное действие достигалось через 4-6 недель. Действие сохранялось при дальнейшем лечении. При прекращении лечения препаратом Симвастатин-Тева. показатели холестерина и липидов возвращаются к значениям, которые были до начала лечения. Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Он ингибирует тот фермент, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Поскольку этот процесс превращения происходит на раннем этапе холестерина биосинтеза, лечение препаратом Симвастаты-Тева не сопровождается накоплением в организме потенциально вредных стероидов. Кроме того, ГМГ-КоА достаточно быстро превращается в ацетил-КоА- вещество, активно участвующее во многих процессах биологического синтеза организма. Симвастатин не влечет за собой повышение литогенности желчи, поэтому не следует ожидать повышенной частоты возникновения желчных камней. Результаты исследований на животных, во время которых проходил пероральный прием симвастатина, показали высокую селективность вещества в отношении печени, где выявлялись значительно более высокие концентрации, чем в других органах. Симвастатин метаболизируется, главным образом в печени, эффект «первого прохождения» и выводится с желчью. Было установлено, что системно эффективное количество активной формы симвастатина составляет менее 5% псроральной дозы. Из них 95% связывается с белками плазмы крови.

Клиническая эффективность

В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживание [4S]) участвовали 4444 пациентов (82% мужчин) с предварительным инфарктом миокарда (79%) или стенокардией и гиперхолестеринемой ммоль/л), получавших лечение в среднем в течение 5,4 лет с соблюдением диеты и применением симвастатина 20-40 мг/сут (n-2221) или плацебо (n=2223). В ходе исследования лечение симвастатином привело к среднему снижению уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов на 25%, 35% и 10% соответственно, а также среднему увеличению уровня холестерина ЛПВП на 8%. Симвастатин снизил риск возникновения летальных исходов с 11,5% (плацебо) до 8,2% (р=0,0003). Риск возникновения летальных исходов из-за ишемической болезни сердца снизился с 8,5% (плацебо) до 5% (р=0,00001). Симвастатин снизил также риск возникновения сложных коронарных событий (летальные случаи из-за ишемической болезни сердца и подтвержденный в клинике бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) с 28% (плацебо) до 19% (р<0.00001). Кроме того, симвастатин уменьшил риск вмешательств коронарной реваскуляризации (операция коронарного шунтирования или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) с 17,2% (плацебо) до 11,3% (р<0,00001). Кроме того, симвастатин значительно снизил риск возникновения летальных и нелетальных цереброваскулярных событий (инсульт, транзиторная ишемическая атака) на 28% (р=0,033; 75 пациентов в группе лечения симвастатином, 102 пациента в группе плацебо).

Относительно некардиоваскулярной летальности статистически значимых отличий между группами лечения не выявлено. Симвастатин снижал риск возникновения тяжелых коронарных событий в аналогичной степени по отношению ко всему диапазону исходных значений общего холестерина и холестерина ЛПНП. Риск смертности у пациентов старше 60 лет снизился на 27%, у пациентов до 60 лет - на 37% (р<0,01 в обеих возрастных группах). Поскольку среди умерших оказались только 53 женщины, нельзя в достаточной степени оценить действие симвастатина на смертность среди женщин. Однако симвастатин снижал риск возникновения тяжелых коронарных событий на 34% (р=0,012, 60 женщин по сравнению с 91 женщиной при наличии одного или нескольких событий). У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения тяжелых коронарных событий снизился на 55% (р=0,002).

В «Исследовании защиты сердца (HPS)» оценивалась эффективность лечения симвастатином у 20536 пациентов с или без гиперлипидемии, которые имели высокий риск развития ишемической болезни сердца из-за сахарного диабета, инсульта или другой болезни сосудов головного мозга в анамнезе, заболевания периферических сосудов или существующей ишемической болезни. сердца. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 10269 пациентов получали симвастатин 40 мг/сут и 10267 пациентов - плацебо, средняя продолжительность исследования составила 5 лет. У 6793 пациентов (33%) исходные значения холестерина ЛПНП составляли ниже 116 мг/дл, у 5063 пациентов (25%) исходные значения составляли 116-135 мг/дл. у 8680 пациентов (42%) - более 135 мг/дл. Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо снизило общую смертность на 13% (р=0,0003), 18% - снижение летальных исходов из-за ишемической болезни сердца (р=0.0005); снижение летальных исходов, обусловленных некоронарными событиями, не было статистически значимым. Симвастатин снижал также риск возникновения основных коронарных событий (обобщенный конечный пункт, состоящий из нелетального инфаркта миокарда или смерти вследствие ишемической болезни сердца) на 27% (р<0,0001). Симвастатин снижал потребность в коронарной реваскуляризации (включая операцию коронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику) на 30% (р<0.0001). Симвастатин снижал риск возникновения ишемического инсульта на 30% (р<0.0001). Кроме того, симвастатин снижал риск госпитализации через стенокардию на 17% (р<0,00001). У пациентов с/без ишемической болезни сердца, сахарного диабета, заболеваний периферических сосудов риски сердечно-сосудистых осложнений (со стороны коронарных сосудов, инсульты или процедуры реваскуляризации) снизились на 25%. Кроме того, симвастатин снижал у пациентов с сахарным диабетом риск артериальных вмешательств, вызванных некоронарными событиями. Снижение риска, достигнутое симвастатином, относительно первого васкулярного события не коррелировалось со следующими переменными исследованиями: возраст и пол пациента, исходные значения ЛПНП. ЛПВП, три глицерида в, аполипопротеины А-1 или В. гипертензия, значение креатинина, основная терапия с применением медикаментов для сердечно-сосудистой системы (например, аспирин, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или антагонисты кальция), курение, употребление спиртного . 32% пациентов в группе плацебо принимали статин (вне протокола) в течение 5 лет, поэтому наблюдаемое снижение рисков недооценивает фактическое действие симвастатина.

В рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) 404 пациента с ишемической болезнью сердца, подтвержденной результатами ангиографии, и гиперхолестеринемией (5,5-8,0 ммоль/л) в течение 4 с соблюдением диеты симвастатин 20 мг/сут (n=204, 89% - мужчины) или плацебо. Коронарные ангиограммы делали в начале лечения через 2 и 4 года. Симвастатин существенно замедлял прогрессирование поражения в соответствии с фиксацией средних изменений минимального (р=0,005) и среднего (р=0,026) диаметра просвета сосудов каждого из пациентов по результатам ангиограммы (оба первичных конечных пункта как признак очаговых или диффузных изменений); то же касается и сужения диаметра сосудов в процентах (р=0,003). Во время лечения симвастатином доля пациентов с новыми поражениями (симвастатин - 13%. плацебо - 24%, р=0.009) и новой полной окклюзией (5% по сравнению с 11%, р=0,04) была существенно ниже.

Исследование «Study of Effectivness Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» сравнивало действие лечения симвастатином в дозе 80 мг и в дозе 20 мг (средний период последующего наблюдения – 6,7 лет) на основные васкулярные события (определены как ишемическая). сердца с летальным исходом; Существенной разницы между обеими группами относительно этих событий не было выявлено: 20 мг симвастатина (n=1,553; 25,7 %) по сравнению с 80 мг симвастатина (n= 1,477; 24,5 %); RR 0,94,95% ДИ: 0,88-1,01. Абсолютное различие показателей холестерина ЛПНП между обеими группами в течение исследования составило 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был схож в обеих группах лечения, за исключением частоты развития миопатии, которая у пациентов, принимавших 80 мг симвастатина, составила ок. 1,0% по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг симвастатина, 0,02%. Приблизительно половина этих случаев развития миопатии случилась в первый год лечения. Частота развития миопатии в последующие годы составила примерно 0,1%.

Результаты исследований, изучавших эффективность дозы симвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, изложены ниже. У трети пациентов было достигнуто снижение уровня холестерина ЛПНП в 53% и более при применении дозы 80 мг по сравнению с 46% у пациентов, получавших дозу 40 мг. Снижение уровня холестерина ЛПНП главным образом не зависело от исходного показателя. В противоположность этому снижение уровня триглицеридов зависело от исходного показателя триглицеридов. Из 664 пациентов, принимавших дозу 80 мг, у 475 пациентов с показателями триглицеридов в плазме < 2,25 ммоль/л среднее снижение уровня триглицеридов составило 21% в то время, как у 189 пациентов с гипертриглицеридемией (> 2,25 ммоль/л) ) среднее снижение уровня триглицеридов составило 36%. В это исследование не были включены пациенты с показателями триглицеридов >4,0 ммоль/л. В ходе контролируемого клинического исследования 12 пациентов в возрасте 15-39 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией получали симвастатин 40 мг/сут как разовую дозу или разделенную на 3 приема или 80 мг/сут в 3 приема. Среднее снижение уровня холестерина ЛПНП составило 14% для пациентов, принимавших дозу 40 мг, и соответственно 25% для пациентов, принимавших дозу 80 мг. У одного пациента с отсутствующей функцией рецептора ЛПНП снижение уровня холестерина ЛПНП составило 41% при применении дозы 80 мг.

Клинические исследования у подростков в возрасте 10-17 лет.В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было рандомизировано 175 пациентов (99 парней возрастной стадии II по Таннеру и старше и 76 девушек, у которых, по крайней мере, один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет (средний возраст - 14,1 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 24 недель (основное исследование) по применению симвастатина или плацебо. Для включения в исследование необходимы были показатель холестерина ЛПНП 160-400 мг/дл (4,1-10,4 ммоль/л) и по меньшей мере один из родителей с показателем холестерина ЛПНП >189 мг/дл (>4,9 ммоль/л) . Доза симвастатина составляла 10 мг 1 раз в сутки вечером в течение первых 8 недель, 20 мг – в течение следующих 8 недель, а затем – 40 мг. Во время 24-недельного дополнительного исследования принимали участие 144 пациента и получали 40 мг симвастатина или плацебо. Симвастатин существенно снижал показатели общего холестерина, холестерина ЛПНП. триглицеридов и аполипопротеина В. Результаты исследования через 48 недель сравнивались с результатами основного исследования. Через 24 нед лечения средний достигнутый уровень холестерина ЛПНП составил 124.9 мг/дл (3,2 ммоль/л) (диапазон 64,0-289,0 мг/дл; 1,7-7,5 ммоль/л) в группе лечения симвастатином. 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (5,4 ммоль/л) (диапазон 128,0-334.0 мг/дл; 3,3-8.7 ммоль/л) в группе плацебо. Симвастатин снижал средние исходные показатели общего холестерина на 26.5% (плацебо: увеличение 1,6%), холестерина ЛПНП на 36.8% (плацебо: увеличение 1,1%), триглицеридов на 7,9% (плацебо: увеличение 3,2%) , аполипопротеина В на 32,4% (плацебо: 0,5%) и повышал средние значения холестерина ЛПВП на 8.3% (плацебо: 3.6%). Безопасность и эффективность дозирования более 40 мг в сутки у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиссией не исследовалась. Длительное действие лечения симвастатином у детей относительно снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не исследовалось.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Аналогично модели у собак симвастатин хорошо всасывается. Оценивалась доступность метаболита L-654.969 в кровотоке после перорального применения симвастатина. Из-за выраженного эффекта первого следования значение составляло менее 5% примененной дозы. При проведении исследований по пропорциональности дозы по дозам 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг не было выявлено существенных отклонений от линейности AUC ингибиторов в кровообращении. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократной дозы симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного применения. Во всех фармакокинетических исследованиях максимальная концентрация ингибиторов в плазме крови достигалась через 1,3-2,4 часа.

Распределение.

Симвастатин попадает в печень – основной орган его активности. Эквивалент действующего вещества затем выводится с желчью. Симвастатин и его метаболит L-654.969 связаны в основном с белками плазмы человека (95%). Поэтому системная доступность действующего вещества низка.

Метаболизм.

Симвастатин метаболизируется с помощью CYP3A4, однако он не обладает ингибирующей активностью в отношении CYP3A4. Поэтому не следует ожидать, что будет оказываться влияние на уровень в плазме других лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать риск миопатии путем уменьшения элиминации симвастатина.

Симвастатин является легко гидролизующимся неактивным лактоном, превращаясьin vivo к бета-гидроксикислоте, L-654.969. мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы с исходным пунктом для проведения фармакокинетических исследований метаболитов бета-гидроксикислоты (активные ингибиторы) и после основного гидролиза - активных и скрытых ингибиторов (общие ингибиторы). В плазме крови выявляют основные метаболиты симвастатина, L-654.969 и четыре других активных метаболита.

Выведение

Во время исследования по распределению с применением симвастатина, меченного изотопом I4C, 100 мг (20 мккюри) принимали в виде капсул (5><20 мг), а затем определяли уровень в крови, моче и фекалиях. 13% радиоактивности обнаруживалось в моче. 60% – в фекалиях. Обнаруженное в фекалиях количество соответствует абсорбированному веществу, выделяющемуся с желчью, а также неабсорбированному веществу. Менее 0,5% принятой дозы обнаруживалось в моче в виде ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови ингибиторы соответствовали 14% (активные ингибиторы) и 28% (общие ингибиторы) общей радиоактивности. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Почечная недостаточность

При проведении исследования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация общих ингибиторов в плазме крови после разовой дозы аналогичного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы была в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов в возрасте 70-78 лет показали, что средний показатель симвастатина в плазме крови на 45% выше, чем у пациентов в возрасте 18-30 лет.

Дети и подростки. Опыт применения у детей в возрасте до 10 лет отсутствует.

Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля с.521Т>С гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя биодоступность (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Доклинические данные. Основываясь на результатах традиционных исследований на животных по фармакодинамике, токсикологии при повторном приеме, генотоксичности и канцерогенности. у пациентов не наблюдались другие риски, за исключением тех. ожидаемые на основе фармакологических механизмов. При переносимой максимальной дозе крыс и кроликов симвастатин не приводил к аномалиям развития плода и не влиял на фертильность, размножение или неонатальное развитие. Однако следует соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Показания

Снижение повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП. аполипопротеина В и триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, смешанными формами гиперлипидемии и у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, как дополнение к дисте, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения и снижение массы тела).

Симвастатин-Тева показан также как дополнение к диете и другим недиетическим мерам (например, аферез ЛПНП) для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП. аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. если эффективность таких мер недостаточна.

Симвастатин-Тева показан пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без гиперлипидемии), например пациентам с сахарным диабетом, состоянием после ишемического инсульта, других цереброваскулярных заболеваний или заболеваний периферических сосудов, или пациентам с существующей ишемической болезнью сердца. Симвастатин-Тева приводит к снижению общей смертности вследствие снижения риска развития сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых событий, снижения потребности в коронарной, некоронарной. периферической реваскуляризации и снижение риска госпитализации через стенокардию

Необходимо проводить лечение таких известных причин развития сердечно-сосудистой смертности или заболеваемости, как артериальная гипертензия или сахарный диабет, а также отказаться от курения.

Симвастатин-Тева показан для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с умеренно повышенным уровнем общего холестерина (5,5-8,0 ммоль/л).

Противопоказания Симвастатина-Тева

• Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки крови.
• Беременность и период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
• Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревер. телапревер, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобици. рабдомиолиз» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые пути ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, ОАТР1В), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкции по медицинскому применению на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов применения.

Противопоказаны лекарственные средства

Одновременное применение нижеприведенных лекарственных средств противопоказано.

Мощные ингибиторы CYP3A4. Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако не имеет ингибирующей активности CYP3A4. Поэтому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать риск миопатии/рабдомиолиза путем уменьшения элиминации симвастатина. Одновременный прием с лекарственными средствами, оказывающими мощное ингибирующее влияние на CYP3A4 в терапевтических дозах, противопоказан (например: итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепроверь, телапревер, нефазодон или лекарственные средства, содержащие кобицистат) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Фармакокинетика»). Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Гемфиброзил, циклоспорин или даназол: см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Фармакокинетика».

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Другие взаимодействия

Другие фибраты: при применении гемфиброзила (см. раздел "Противопоказания") и других фибратов повышается риск развития миопатии. Прием этих липидоснижающих лекарственных средств отдельно может вызывать миопатию. При одновременном приеме симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Системные препараты фузидиновой кислоты: сообщалось о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших системные препараты фузидиновой кислоты в комбинации со статинами, включая симвастатин (см. раздел «Особенности применения»). Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лечение симвастатином следует прекратить во время необходимого системного лечения фузидиновой кислотой. Терапию симвастатином можно вернуть через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты.

Амиодарон. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном приеме амиодарона с симвастатином (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования у 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амиодароном.

Блокираторы кальциевых каналов.

• Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме верапамила с симвастатином 40 или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с верапамилом.
• Дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомизола повышается при одновременном приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с дилтиаземом.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином 80 мг, имеют повышенный риск развития миопатии. Риск развития миопатии у пациентов, принимавших симвастатин в дозе ниже 40 мг, не повышался из-за одновременного приема с амлодипином. В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амлодипином.
• Ломитапид. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении с ломитапидом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (например, циклоспорин), может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии и рабдомиолиза (см. «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия. »).

Ингибиторы белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи развития миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций С_мясо симвастатиновой кислоты в плазме (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Колхицын. У пациентов с почечной недостаточностью сообщалось о миопатии и рабдомиолезе при одновременном приеме колхицина и симвастатина. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Даптомицин. Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы и даптомицина (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок ингибирует активность цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное употребление большого количества грейпфрутового сока (свыше 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и прием симвастатина вечером также приводили к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом - больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов. Протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное соотношение (МЧС), возрастало с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях сообщалось о повышенных показателях МЧС. Поэтому у больных, лечимых кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и затем достаточно часто, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения протромбинового времени. После достижения стабилизации показателей протромбиновое время можно проверять через интервалы времени, обычно рекомендуемые для больных, лечимых кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или при отмене симвастатина необходимо соблюдать ту же процедуру. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Дигоксин. Одновременный прием симвастатина и дигоксина у здоровых добровольцев приводил к незначительному повышению уровня дигоксина (менее 0,3 нг/мл, измеренных с помощью радиоиммунологического анализа), в группе приема плацебо и дигоксина этого не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Во время проведения клинических исследований прием симвастити