Синджарди 12,5/1000 мг таблетки №60

Синджарди (Synjardy) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: эмпаглифлозин, гидрохлорид метформина;

1 таблетка содержит:

• 5 мг эмпаглифлозина
• 1000 мг гидрохлорида метформина,

или

• 12,5 мг эмпаглифлозина
• 1000 мг гидрохлорида метформина;

другие составляющие:

• таблетки 5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, коповедон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, пленочная оболочка Opadry Yellow 02B220012;

состав пленочной оболочки Opadry Yellow 02B220012: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), тальк;

• таблетки 12,5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, коповедон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, пленочная оболочка Opadry Purple 02B200006;

состав пленочной оболочки Opadry Purple 02B200006: гипромелоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), тальк;

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки 5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны;
• таблетки 12,5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при сахарном диабете. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов.

Код ATХ A10B D20.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

В препарате Синджарди объединены два гипогликемических лекарственных средства, предназначенных для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го (SGLT2), и метформина гидро , представитель класса бигуанидов.

Эмпоглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или слишком низкая. Он отвечает, как основной транспортер, за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией отфильтровывается и поглощается большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путём этого глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составило около 78 г/сут на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному понижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с диабетом 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдавшаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению АД. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, которые наблюдаются при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Метформин

Метформин относится к группе бигуанидов, имеющих гипогликемическое свойство и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

• сокращение продукции глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодняшний день видов транспортеров глюкозы.

Независимо от его влияния на гликемию, метформин оказывает благотворное воздействие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Клиническая эффективность и безопасность

Улучшение гликемического контроля и уменьшение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа.

Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином) или без них приводило к клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови. . При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждавшихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Плацебо-контролируемое исследование двойной анонимности EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг и применения плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин преобладал плацебо во избежание смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сравнимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, применявших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами DPP-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентами и смертностью ^а

^a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (TS) (т.е. пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства).

^b Объединенные дозы эмпаглифлозина 10 и 25 мг.

* Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, соответствующий значениям p<0,0498 для значимости.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, нуждавшейся в госпитализации по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина - 2,7 %; группа плацебо - 4,1 %; ВР 0,65, 95 % ДИ 0 ; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ВР составил 0,61 (95% ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7%) по сравнению с группой плацебо (18,8%) ).

Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ВР 1,82; 95% ДИ 1,40; 2,37) развития устойчивой нормо- или микроальбуминурии (49,7%) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8%) ).

Фармакокинетика.

Препарат Синджарди

Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что таблетки комбинированного препарата Синджарди (эмпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в дозе 5 мг/1000 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными соответствующим дозам эмпаглифокзина и принимающих одновременно.

Применение эмпаглифлозина/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после приема пищи приводило к снижению AUC на 9% и снижению Сmax на 28% в группе приема эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12%, Cmax уменьшалась на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется применять вместе с едой, препарат

Синджарде также предлагается принимать вместе с едой.

Эмпоглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем tmax 1,5 ч после приема дозы. После этого концентрации в плазме крови снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние AUC и Cmax в плазме крови в покое составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 25 мг. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в покое после введения однократной дозы были сходными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени.

Фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки и эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки сравнивалась с таковой у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUCSS) эмпаглифлозина в течение 24 ч при приеме эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки была сходной с общей экспозицией при введении эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки приводил к низкому Cmax и высоким минимальным концентрациям эмпаглифлозина в плазме крови (Cmin).

Введение эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния; AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax – примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпоглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток Синджарди (эмпаглифлозин/метформин) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Очевидный объем распределения в покое составляет 73,8 л, исходя из анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы – 86%.

Биотрансформация

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляло менее 10% всего материала, связанного с препаратом. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин 5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 ч, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/ч. Вариации между субъектами и окончательные изменения перорального клиренса эмпаглифлозина составляли 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в покое достигали 5-й дозы. Согласно периоду полувыведения до 22% накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Исходный препарат в неизмененной форме составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 – <90 мл/мин) и пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 18%, 20%, 6 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови сходны у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью /ТСНН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Уровень эмпаглифлозина в плазме крови был примерно на 20% выше у пациентов с легким и тяжелым расстройством функции почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением клиренса креатинина,

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайльда-Пью AUC эмпаглифлозин увеличился примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax – примерно на 4%, 23% и 48% соответственно, сравнительно с субъектами с нормальной функцией печени

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Стать

Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В педиатрическом исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков ≥ 10 - <18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные фармакокинетические и фармакодинамические данные отвечали таковым у взрослых.

Метформин

Абсорбция

После приема внутрь дозы метформина максимальная концентрация (Tmax) достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблеток гидрохлорида метформина по 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального приема неабсорбированная доля, получившаяся с калом, составляла 20–30%. После перорального приема абсорбция гидрохлорида метформина является насыщенной и неполной. Фармакокинетика абсорбции гидрохлорида метформина считается нелинейной. При соблюдении рекомендованных доз и приема метформина концентрации в плазме крови в состоянии покоя достигаются в течение 24–48 часов и в целом составляют менее 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований, максимальные уровни метформина в плазме крови (Cmax) не превышали 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.

Пища уменьшает степень и задерживает абсорбцию метформина. После приема дозы 850 мг гидрохлорида метформина наблюдалось уменьшение пиковой концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25% и задержка во время достижения пиковой концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих убавлений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови меньше пика в плазме, и достигается примерно за одинаковое время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы явный конечный элиминационный период полувыведения составляет около 6,5 часа.

При ухудшении почечной функции почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и, таким образом, конечный элиминационный период полувыведения продолжается, что приводит к увеличению уровней метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование разовых доз: после приема разовых доз гидрохлорида метформина 500 мг фармакокинетический профиль у детей сравним с тем, что наблюдался у здоровых взрослых пациентов.

Исследование многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системное влияние (AUC0-t) у детей уменьшались приблизительно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом получали повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку дозировка определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.

Показания

Лечение сахарного диабета 2-го типа у взрослых как дополнение к диетотерапии и режиму физических нагрузок:

• если применение максимально переносимой дозы одного метформина недостаточно;
• если применение метформина в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения диабета не обеспечивает достаточного гликемического контроля;
• если пациенты уже получают терапию с применением комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных препаратов.

Относительно результатов исследования применения комбинаций, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства».

Противопоказания Синджарди

• Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;
• любой тип метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз) (см. раздел «Особенности применения»);
• диабетическая прекома;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
• острые состояния, которые могут изменять почечную функцию, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»);
• острые или хронические заболевания, которые могут вызвать тканевую гипоксию: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок (см. «Особенности применения»);
• печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Одновременное применение многократных доз эмпаглифлозина и метформина значительно не изменяет как фармакокинетику эмпаглифлозина, так и фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев.

Исследования взаимодействия Синджарди с другими препаратами не проводились. Приведенные данные отображают известную информацию о каждом активном действующем веществе в отдельности.

Эмпоглифлозин

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивает риск дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении в сочетании с эмпаглифлозином (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.

Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфатглюкороносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmax) на 26% и увеличению площади под кривой концентрация–5. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (индукция рифампицином или фенатоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности. Если необходимо сопутствующее применение с индукторами ферментов UGT, целесообразно мониторинг гликемического контроля для оценки влияния на лекарственное средство Синджарди.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro показало, что после сопутствующего применения Cmax эмпаглифлозин повышался на 15%, а AUC уменьшался на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при сопутствующем применении с рифампицином обусловило повышение Cmax на 75% и увеличение AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при сопутствующем применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно сходным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидро.

Воздействие эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформу CYP450. Эмпоглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующими введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин повлечет за собой взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Сопутствующее применение дигоксина, субстрата P-gp и эмпаглифлозина обусловило до 6% увеличения AUC и 14% увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, т.е. межврачебное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Результаты исследований взаимодействия, проведенных при участии здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, варфарина, рами.

Метформин

Не рекомендуется применять комбинации

Алкоголь

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидоза (особенно при голодании, недостаточном питании или печеночной недостаточности).

Органические катионные транспортеры (ОКТ)

Метформин является субстратом двух транспортеров – ОКТ1 и ОКТ2.

Сопутствующее применение метформина:

• с ингибиторами ОКТ1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
• с индукторами ОКТ1 (например, рифампицин) может усиливать абсорбцию желудочно-кишечного тракта и эффективность метформина;
• с ингибиторами OКТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, исавуконазол) может снизить элиминацию почками метформина и, следовательно, привести к увеличению концентрации метформина в плазме;
• с ингибиторами ОКТ1 и ОКТ2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменить эффективность и элиминацию почками метформина.

Концентрация метформина в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме этих препаратов с метформином, поэтому необходима осторожность при применении, особенно пациентам с нарушениями функции почек. При необходимости дозу метформина можно регулировать, поскольку ингибиторы/индукторы ОКТ могут изменять эффективность метформина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Йодосодержащие контрастные вещества

Применение метформина следует прекратить до начала или на период исследований. Лечение не следует восстанавливать раньше, чем через 48 часов после исследований, если проверка почечной функции установила ее стабильность. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры предосторожности».

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на почечную функцию, что может привести к повышению риска лактоацидоза (например НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, в частности петлевые диуретики). При применении таких препаратов в сочетании с метформином следует тщательно контролировать функции почек.

Глюкокортикоиды (вводимые системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики обладают собственными гипергликемическими свойствами. Пациент следует сообщить об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости дозу антигипергликемического лекарственного средства следует скорректировать во время терапии другим препаратом, а также при его отмене.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении одновременно с метформином (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Особенности применения препарата

Лактоацидоз

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное осложнение, связанное с расстройством обмена веществ, которое чаще всего возникает в случае острого ухудшения функции почек, кардио-респираторной болезни или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (в результате тяжелой диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения употребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут вызвать острое ухудшение функции почек (например, антигипертензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), следует применять с осторожностью пациентам, получающим метформин. К другим факторам риска развития лактоацидоза относятся злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее примен