другие составляющие: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный, вода очищенная), полоксамер 188, гипромеллоза 6 сР, полоксамер 188 микронизированный,капсула(индигокармин (Е 132), хинолиновый желтый (E 104), диоксид титана (Е 171), вода очищенная, желатин).
Лекарственная форма
Капсулы.
Основные физико-химические свойства: непрозрачные жесткие желатиновые капсулы №0 с крышкой и телом зеленого цвета, содержащие желто-бежевые сферические микрогранулы.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения. Итроконазол.
Код АТН J02A C02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Итраконазол – производное вещество триазола, имеющее широкий спектр действия. исследование in vitro показали, что итраконазол ингибирует синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.
Относительно итраконазола предельные значения были установлены только для Candida spp. Для поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST) граничные значения CLSI следующие: чувствительные ≤0,125; чувствительные дозозависимые 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения не были установлены для мицелиальных грибов.
Исследование in vitro показали, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибков, патогенных для человека, в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. Спектр включает: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжи (Candida spp., включаяC. albicans, C. glabrata та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.,), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei и другие виды дрожжей и грибков.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в общем, являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.
Главными типами грибков, которые не угнетаются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.
Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают чрезмерную экспрессию кодирующего ERG11. 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации у ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или чрезмерной экспрессии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола) из его мягенька. Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida spp. Однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о резистентных к итраконазолу штаммах Aspergillus fumigatus.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические свойства.
Максимальная концентрация в плазме крови (СМакс) после перорального применения препарата достигается в пределах от 2 до 5 часов. В результате нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций достигается в течение 15 дней со значениями СМакс 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в день, 200 мг 1 раз в день и 200 мг 2 раза в день соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола в целом варьирует от 16 до 28 ч после однократной дозы и увеличивается до 34-42 ч после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не проявляющегося в плазме крови в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазол после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщенному печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.
Фармакокинетика итраконазола исследовалась при участии здоровых добровольцев и особых категорий пациентов после приема однократных и многократных доз.
Абсорбция
Итраконазол быстро всасывается после приема внутрь. Максимальные плазменные концентрации неизмененного лекарственного средства после применения капсул перорально достигаются в течение 2-5 ч. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при применении препарата сразу после употребления высококалорийной пищи.
Абсорбция капсул итраконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудка, у пациентов, применяющих препараты – супрессоры для выделения желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если лекарственное средство Спораксол применяют с напитками с повышенной кислотностью (например, с недиетической цепью). При применении однократной дозы 200 мг препарата натощак с недиетической цепью после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, абсорбция итраконазола является сопоставимой с наблюдаемой после применения препарата отдельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Концентрация итраконазола после применения капсул ниже, чем после применения раствора орального в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).
Распределение
Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8%), альбумин является главным связующим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Предполагаемый объем распределения итраконазола достаточно значителен (>700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2–3 раза выше концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало это в плазме крови.
Биотрансформация
Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Одним из таких метаболитов является гидрокси-итраконазол, который имеет сравнимое с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Концентрации гидрокси-итраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.
Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 – главный фермент, вовлеченный в процесс метаболизма итраконазола.
Выведение
Приблизительно 35% итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% – с калом. Выведение исходного лекарственного вещества почками составляет менее 0,03% дозы, тогда как выведение неизмененного вещества с калом варьирует от 3 до 18%. Клиренс итраконазола снижается при более высоких дозах из-за насыщенного печеночного метаболизма.
Поскольку повторное распределение итраконазола из кератинизированных тканей незначительно, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы концентрация в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а в кератине ногтей, где итраконазол можно обнаружить уже через 1 неделю после начала лечения, - в течение по меньшей мере шести месяцев после окончания 3-месячного периода лечения. .
Особые категории пациентов
Печеночная недостаточность
Итраконазол предпочтительно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Было обнаружено статистически важное уменьшение среднего значения CМакс (47%) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола на основе AUC были сопоставимыми в обеих группах.
Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом.
Почечная недостаточность
Данные по применению перорального итраконазола пациентами с нарушениями функций почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено при участии 3 групп пациентов с нарушениями функций почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 г2 концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (TМакс, СМакс, AUC 0-8h). Плазменные концентрации во временных профилях показали существенную межсубъектную вариабельность во всех трех группах.
После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50–79 мл/мин), умеренными (CrCl 20–49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl 20 мл/мин) нарушениями функций почек были подобными таким у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушением функций почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями почек (на 30% и 40% соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не оказывает влияния на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети
Данные по применению перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального раствора и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и орального раствора варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования – 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако была замечена слабая связь между возрастом пациента, объемом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Воображаемый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.
системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не применима, или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
аспергиллез и кандидоз;
криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;
поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.
Итраконазол также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия недостаточна.
Противопоказания Спораксола
Препарат противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Спораксол и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Они включают:
Анальгетические, анестетики
Алкалоиды эрголина
(например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергометрин)
антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотические средства для системного применения
Изовуконазол
Антигельминтные и противопротозойные
Галофантрин
Антигистаминные средства для системного применения
Астемизол
Мизоластин
Терфенадин
Антинеопластические средства
Иринотекан
Венетоклакс (у пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией во время начала и фазы титрования доз венетоклакса)
Антитромбоцитарные средства
Добигатран
Тикагрелор
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир
(с дасабувиром или без него)
Сердечно-сосудистая система (средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; кардиотерапия; диуретики)
Алискирен
Эплеренон
Хинидин
Бепридил
Финеренон
Ранолазин
Дизопирамид
Ивабрадин
Силденафил (легочная гипертензия)
Дофетилид
Лерканидипин
Дроны
Низолдипин
Желудочно-кишечные средства, включая противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные средства; слабительные средства; средства, применяемые при функциональных расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта
Цизаприд
Домперидон
Налоксегол
Иммуносупрессанты
Воклоспорин
Лекарственные средства, регулирующие уровень липидов
Ловастатин
Ломитапид
Симвастатин
психоаналептики; психолептики (например, антипсихотические, анксиолитические и снотворно-седативные)
Луразидон
Пимозид
Сертиндол
Мидазолам (для перорального применения)
Цветиапин
Триазолам
Лекарственные средства, влияющие на мочевыделительную систему
Аванафил
Дарифенацин
Солифенацин (у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени)
Дапоксетин
Фезотеродин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени)
Варденафил (у пациентов в возрасте от 75 лет)
Другие
Колхицин (у пациентов с нарушениями функции почек и печени)
Элиглустат (у пациентов с медленными метаболизаторами CYP2D6 (PM), промежуточными метаболизаторами CYP2D6 (IM) или интенсивными метаболизаторами (EMs), принимающими сильный или умеренный ингибитор CYP2D6)
Одновременное применение может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, увеличение концентрации этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QТ и вентрикулярной тахиаритмии, включая torsade de pointes, аритмии с потенциальным летальным исходом Данные лекарственные средства указаны в разделе«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Противопоказано применение препарата пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни, и других серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).
Не применять препарат в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни матери (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции при лечении итраконазолом, а также до конца менструального цикла после окончания лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Итраконазол предпочтительно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, метаболизирующиеся этим путем или модифицирующие активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол также может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, а также ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Итраконазол может изменять фармакокинетику других субстанций, совместно использующих этот метаболический путь или пути транспортировки белка.
Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, приведены по классам препаратов в таблице 1. Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, представлены в таблице 2. Из-за количества взаимодействий потенциальные изменения безопасности или эффективности взаимодействующих препаратов учитываются. Следует обратиться к информации о назначении взаимодействующего препарата для получения дополнительной информации.
Взаимодействия, описанные в таблицах 1 и 2, классифицируются как противопоказанные, не рекомендованные или следует применять с осторожностью с итраконазолом, учитывая степень повышения концентрации и профиль безопасности взаимодействующего препарата. Потенциал взаимодействия перечисленных препаратов оценивался на основе фармакокинетических исследований итраконазола и/или фармакокинетических исследований человека с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазола) и/или данных in vitro:
Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или раньше, чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.
Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 нед после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда ожидаемая польза от лечения преобладает возможный риск побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.
Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендуется при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать по признакам или симптомам увеличения или длительным последствиям фармакологического эффекта итраконазола или побочных реакций и при необходимости снижать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом, приведены в таблице с соответствующими рекомендациями. Однако степень взаимодействия может зависеть от введенной дозы итраконазола. Более сильное взаимодействие может произойти при применении более высокой дозы или при меньшем интервале дозировки. Экстраполяцию результатов на другие сценарии дозировки или различные препараты следует проводить с осторожностью.
После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не проявляющегося в плазме крови, в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы фермента CYP3A4, отмену препарата следует проводить постепенно. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.
Препараты, которые могут оказывать влияние на концентрацию итраконазола в плазме крови, представлены по классам препаратов.
Таблица 1
Лекарственные средства (однократная пероральная доза, если не указано иное) в пределах класса
Ожидаемое/потенциальное влияние на уровне итраконазола
(↑ = увеличение; ↔ = без изменений; ↓ = уменьшение)
Клинический комментарий
(дополнительную информацию см. выше)
антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства
Изониазид
Хотя изониазид не изучался напрямую, он, вероятно, снижает концентрацию итраконазола.
Не рекомендовано
Рифампицин перорально 600 мг 1 раз в сутки
Итраконазол AUC ↓
Не рекомендовано
Рифабутин перорально 300 мг 1 раз в сутки
Итроконазол CМакс ↓ 71 %, AUC ↓ 74 %
Не рекомендовано
Ципрофлоксацин перорально 500 мг 2 раза в день
Итроконазол CМакс ↑ 53 %, AUC ↑ 82 %
Применять с осторожностью
Эритромицин 1 г
Итроконазол CМакс ↑ 44 %, AUC ↑ 36 %
Применять с осторожностью
Кларитромицин перорально 500 мг 2 раза в день
Итроконазол CМакс ↑ 90 %, AUC ↑ 92 %
Применять с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин, фенобарбитал
Несмотря на то, что эти препараты не изучались напрямую, они, вероятно, снижают концентрацию итраконазола.
Не рекомендовано
Фенитоин перорально 300 мг 1 раз в сутки
Итроконазол CМакс ↓ 83 %, AUC ↓ 93 %
Гидроксиитраконазол CМакс ↓ 84 %, AUC ↓ 95 %
Не рекомендовано
Антинеопластические средства
Иделалисиб
Хотя иделалисиб не исследовался напрямую, он, вероятно, повысит концентрацию итраконазола.
Применять с осторожностью
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир/паритапревер/
ритонавир (с дасабувиром или без него)
Хотя эти препараты не исследовали непосредственно, ожидается, что они повышают концентрацию итраконазола.
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod maxime placeat facere possimus, omnis voluptas assumenda est, omnis dolor repellendus. Temporibus autem quibusdam et aut officiis debitis aut rerum necessitatibus saepe eveniet ut et voluptates repudiandae sint et molestiae non recusandae. Itaque earum rerum hic tenetur a sapiente delectus, ut aut reiciendis voluptatibus maiores alias consequatur aut perferendis doloribus asperiores repellat.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
