Топамакс 50 мг капсулы №28

Топамакс (Тopamax) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: топирамат;

1 капсула содержит:

• топирамата 25 мг или 50 мг;

другие составляющие: сахароза, повидон, целлюлозы ацетат, желатин, вода очищенная, сорбитан монолаурат, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный (Е 172), спирт аммония гидроксид.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы по 25 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «25 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета;
• капсулы по 50 мг: жесткие желатиновые капсулы размером № 0, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «50 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Остальные противоэпилептические средства. Топирамат. Код ATX N03A X11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБА _А- рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБА _А -рецепторы.

Топирамат может модулировать нечувствительный к бензодиазепину подтип ГАБА _А- рецепторов вследствие существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каината/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA -рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, минимальная активность в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известному ингибитору карбоангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (C _max ) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 ч (Т _max ). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг ¹⁴ С топирамата составляет по меньшей мере 81%. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего объема распределения составляет 0,80–0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от наблюдаемых значений у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; такая разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~20%). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека было выделено и идентифицировано 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидаций. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3% общей радиоактивности мочи после применения ¹⁴ С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большинство структуры топирамата, показали, что они обнаруживают небольшой или совсем не оказывают противосудорожного эффекта.

Выведение. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы ¹⁴ С топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20–30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значение _Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное увеличение концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СL _CR 70 мл/мин). В результате при применении заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует применять топирамат с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Дети (возрастом до 12 лет). Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, которым применяют Топамакс как дополнительную терапию, линейна; Клиренс не зависит от дозы, равновесные концентрации в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Однако у детей клиренс выше, а период полувыведения более короткий. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одних и тех же доз в расчете на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению с взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови детей.

Клинические свойства.

Показания

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами или без вторично генерализованных приступов или первично генерализованных тонико-клонических приступов и лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Противопоказания Топамакса

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние Топамакса на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание приема Топамакса с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на их равновесные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение Топамакса и фенитоина может привести . Это может быть связано с подавлением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг/сут с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было обнаружено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на Топамакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топамакса в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения Топамаксом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации Топамакса в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз Топамакса.

Результаты указанных взаимодействий представлены в таблице 1.

Таблица 1

↔ – отсутствие влияния (изменение ≤ 15%);

** – повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ – снижение концентрации в плазме крови;

Вс – не исследовалась;

ПЭП – противоэпилептический препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Дигоксин.

Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме Топамакса снижалась на 12%. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене Топамакса пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции ЦНС.

В рамках клинических исследований одновременное применение Топамакса с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучалось. Не рекомендуется принимать Топамакс вместе с алкоголем или другими препаратами, подавляющими функции ЦНС.

Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении топирамата и зверобоя обычного риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы.

В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, применение Топамакса как монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норетиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано -какого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применения Топамакса в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). В обоих исследованиях Топамакс (при применении в дозах 50–200 мг/сут здоровым добровольцам и 200–800 мг/сут больным эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норетиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг/сут пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топамаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг/сут наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон.

Исследования взаимодействия, проводимые с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг/сут с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16% и 33% AUC для дозировок 250 и 400 мг/сут соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг/сут до лечения рисперидоном в дозах 1–6 мг/сут наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата в лечение рисперидоном были сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9% соответственно).

Гидрохлоротиазид.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида показатели _Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не изменялись существенно при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое более существенно при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения _Cmax и AUC _0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на t _maxметформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

При назначении или отмене Топамакса пациентам, леченным метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUC _τ,ss пиоглитазона на 15% без изменений _Cmax,ss . Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C _max,ss и AUC _τ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение C _max,ss и AUC _τ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам Топамакса и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глубенкламид.

В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг/сут при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг/сут. Наблюдалось снижение AUC ₂₄ глибенкламида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13% и 15% соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топамакса и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Остальные виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение Топамакса и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топамаксом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота.

Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших терапию указанными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием.

Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата, как одновременно с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы.

Варфарин.

Сообщалось об уменьшении протромбинового времени/международного нормализованного соотношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей C _max и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств .

^а Выраженное в процентах изменение значения C _max в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

↔ – отсутствие влияния на C _max и AUC (не более 15 % исходных данных).

Всё – не исследовалось.

* ДЭА - деацетилдилтиазем, ДЕМ - N-диметилдилтиазем.

^b AUC флунаризина выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение воздействия может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

Особенности применения препарата

При необходимости быстрого отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. дополнительную информацию в разделе «Способ применения и дозы»).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, проявлением прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста.

Топирамат может вызвать пороки развития плода и ограничение роста плода (малый рост гестационного возраста и низкая масса тела при рождении) при применении беременной женщине. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств показали примерно в 3 раза более высокую распространенность основных врожденных пороков развития (4,3%) при монотерапии топираматом по сравнению с референтной группой, не принимавшей противоэпилептические препараты (1,4%). Кроме того, данные других исследований указывают на то, что по сравнению с монотерапией существует повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противоэпилептических препаратов в комбинированной терапии.

Перед началом лечения топираматом женщине репродуктивного возраста следует провести тестирование на беременность и посоветовать высокоэффективный метод контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентка должна быть полностью проинформирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии при лечении топираматом.

Суицид/суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ плацебоконтролированных исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5% пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и с примерно в 3 раза более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2%; 8 из 4045 пациентов).

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения у пациентов, которым назначено такое лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боли в стороне. Факторами риска развития нефролитиаз является образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия (см. «Метаболический ацидоз» ниже). Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновение камней при приеме топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CL _CR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функций печени. Пациентам с нарушением функции печени Топамакс следует назначать с осторожностью в связи с возможностью снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении Топамакса сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассо