Топиромакс 25 мг таблетки №30

Топиромакс (Topiromax) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит:

• топирамата 25 мг или 100 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмальгликолят (тип А); коповедон; тальк; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния;

покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (Топиромакс 25): полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171);

покрытие для нанесения оболочки Opadry II Yellow (Топиромакс 100): спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид 2 красный (Е)

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 25 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;
• таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Остальные противоэпилептические средства. Топирамат. Код ATX N03A X11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлены три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАБАА-рецепторов вследствие существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каината/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата дозозависимы при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду – известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата, по сравнению с другими противоэпилептическими средствами, характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови. Известно, что клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов (Тmax). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С-топирамата составляет не менее 81%. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего мнимого объема распределения составляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от наблюдаемых значений у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм. Известно, что у здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~20%). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека было выделено и идентифицировано 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидаций. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3% общей радиоактивности мочи после применения 14С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большинство структуры топирамата, показали, что они обнаруживают небольшой или совсем не оказывают противосудорожного эффекта.

Выведение. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы 14С топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной почечной функцией равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в день здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами.

Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное повышение концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СLCR 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует применять топирамат с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей младше 12 лет.

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, носят линейный характер с дозонезависимым клиренсом и устойчивыми уровнями концентрации в плазме крови, повышающимися пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Клинические свойства.

Показания

• Монотерапия для лечения взрослых и детей от 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов и с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.
• Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными эпилептическими приступами или без вторично генерализованных приступов, или с первично генерализованными тонико-клоническими приступами и лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.
• Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Противопоказания Топиромакса

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие топирамата на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием топирамата и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации. . Это может быть связано с подавлением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата в ламотриджин не влияет на показатель устойчивой концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг/сут. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях устойчивой концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на лекарственное средство Топиромакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топирамактом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение требуемого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз топирамата.

Воздействие фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали.

Таблица 1.

↔ = отсутствие воздействия (изменение ≤ 15%);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ = снижение концентрации в плазме крови;

↓ НД = не исследовались;

↓ ПЭП = противоэпилептический препарат.

Остальные лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. Известно, что в ходе исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме топирамата снижалась на 12%. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, подавляющие ЦНС. Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно снижение эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, применение топирамата как монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норетиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано -какого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применения топирамата в дозах 200, 400 или 800 мг/сут в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). В обоих исследованиях топирамата (при применении в дозах 50–200 мг/сут здоровым добровольцам и 200–800 мг/сут больным эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норетиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг/сут пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, применяющих пероральные контрацептивы вместе с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений.

Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг/сут наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Известно, что исследования взаимодействия, проводимые с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг/сут, до 16% и 33% для дозировок 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не статистически значимы. Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон), и никаких изменений не наблюдалось в отношении 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг/сут) к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата в лечение рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. Известно, что в исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида показатели Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида,

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам с метформином следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15% без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax, ss и AUCτ, ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax, ss и AUCτ, ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона регулярно контролировать их диабетический статус.

Глубенкламид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг/сут при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг/сут. Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13% и 15% соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топирамата и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Остальные виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топирамата и других препаратов, приводящих к возникновению нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой приводило к гипераммониемии с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием.

Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как самопроизвольное снижение температуры тела до < 35 оС, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормированного отношения (ПТЧ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНВ следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств.

^аВыраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

↔ – отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15% от исходных данных).

Всё – не исследовалось.

* ДЭА - деацетилдилтиазем, ДЕМ - N-диметилдилтиазем.

^bAUC флунаризина выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение воздействия может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

Особенности применения препарата

При необходимости быстрого отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. «Способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и при физических нагрузках или воздействии высоких температур может уменьшить риск температурозависимых побочных реакций (см. «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста.

Топирамат может вызвать пороки развития плода и ограничение роста плода (малый рост гестационного возраста и низкая масса тела при рождении) при применении беременной женщине. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств показали примерно в 3 раза более высокую распространенность основных врожденных пороков развития (4,3%) при монотерапии топираматом по сравнению с референтной группой, не принимавшей противоэпилептические препараты (1,4%). Кроме того, данные других исследований указывают на то, что по сравнению с монотерапией существует повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противоэпилептических препаратов в комбинированной терапии.

Перед началом лечения топираматом женщине репродуктивного возраста следует провести тестирование на беременность и посоветовать высокоэффективный метод контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентка должна быть полностью проинформирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшения потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мысли.

Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебоконтролированных исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаз является образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновение камней при приеме топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функций печени.

Пациентам с нарушением функции печени топирамат следует назначать с осторожностью вследствие снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной с вторичной закрытокуточной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним выпотом, что приводит к смещению хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, редко наблюдающейся у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависевшие от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев носило обратный характер и исчезало после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время во время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, невелик или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при приме