Тожео СолоСтар раствор 300 Ед/мл картридж-одноразовый шприц-ручка 1.5 мл №1

Тожео СолоСтар (Toujeo SoloStar) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: инсулин гларгин;

1 мл раствора содержит

• инсулина гларгина 10,91 мг, что эквивалентно 300 Ед. инсулина гларгина;

1 шприц-ручка содержит

• 1,5 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 450 Ед. инсулина гларгина;

другие составляющие: м-крезол, цинка хлорид, глицерин (85%), гидроксид натрия, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противодиабетические препараты. Инсулины и аналоги длительного действия для инъекций. Код ATX A10A E04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Действующее вещество инсулина гларгина является аналогом человеческого инсулина длительного действия, изготовленного с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием микроорганизма-продуцента кишечная палочка.

Важнейшим действием инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции его потребления периферическими тканями, в частности, скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин ингибирует липолиз в адипоцитах и протеолизе, одновременно усиливая синтез белка.

Инсулин гларгин разработан как аналог инсулина человека, имеющего низкую растворимость в нейтральной среде. Инсулин гларгин полностью растворим в кислой среде (pH=4) раствора препарата. После введения в подкожную ткань кислый раствор нейтрализуется, что приводит к возникновению преципитата, из которого постоянно высвобождается небольшое количество инсулина гларгина.

В ходе исследований методом фиксации эугликемического состояния у пациентов с сахарным диабетом 1 типа было отмечено более стабильное и пролонгированное глюкозоснижающее действие после подкожного введения препарата Тожео СолоСтар по сравнению с инсулином гларгином 100 Ед./мл. Результаты перекрестного исследования с участием 18 пациентов с сахарным диабетом 1 типа получены в течение периода продолжительностью до 36 часов после введения препаратов. Действие препарата Тожео СолоСтар при применении клинически значимых доз длилось более 24 часов (до 36 часов).

Более равномерное высвобождение инсулина гларгина из преципитата препарата Тожео СолоСтар по сравнению с таким препаратом инсулина гларгина 100 Ед./мл обусловлено уменьшением объема инъекции на две трети, что приводит к меньшей площади поверхности преципитата.

Инсулин гларгин метаболизируется до 2 активных метаболитов – М1 и M2 (см. раздел Фармакокинетика).

Связывание с инсулиновым рецептором. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что аффинность инсулина гларгина и его метаболитов М1 и M2 инсулиновому рецептору человека подобна аффинности человеческого инсулина к этому рецептору.

Связывание с рецептором ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста 1). Аффинность инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 человека примерно в 5-8 раз выше аффинности человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем аффинность ИФР-1 к этому рецептору), тогда как метаболиты М1 и M2 связываются с рецептором ИФР-1 с аффинностью, несколько ниже аффинности человеческого инсулина.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (инсулина гларгина и его метаболитов), которая определялась у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была значительно ниже, которая была бы необходимой для полумаксимального связывания с рецептором ИФР-1 и для дальнейшей активации митогенно-пролиферативного механизма , запускаемый рецептором ИФР-1. Эндогенный рецептор ИФР-1 в физиологических концентрациях может активировать митогенно-пролиферативный механизм; однако терапевтические концентрации инсулина, используемые при инсулинотерапии, в том числе при терапии препаратом Тожео СолоСтар, значительно ниже фармакологических концентраций, необходимых для активации ИФР-1-опосредованного механизма.

В исследовании клинической фармакологии было показано, что инсулин гларгин и человеческий инсулин при внутривенном введении эквипотентны при применении в одинаковых дозах.

Как и при применении любых инсулинов, на динамику действия гларгина могут влиять физическая активность и другие факторы.

Клиническая эффективность и безопасность. В открытых рандомизированных испытаниях в параллельных группах с активным контролем продолжительностью до 26 недель сравнивали общую эффективность и безопасность препарата Тожео СолоСтар (инсулин гларгин

300 Ед./мл) при введении 1 раз в сутки по гликемическому контролю по сравнению с этими показателями инсулина гларгина 100 Ед./мл при введении 1 раз в сутки у 546 пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 2474 пациентов с сахарным диабетом 2 типа ( см. таблицы 1 и 2). Результаты всех клинических исследований препарата Тожео СолоСтар показали, что снижение содержания HbA1c с начала до завершения исследований было по крайней мере не хуже изменения этого показателя, полученного при применении инсулина гларгина 100 Ед./мл. Уровни снижения концентрации глюкозы в конце испытания препаратов Тожео СолоСтар и инсулина гларгина 100 Ед/мл были подобными, более медленным было снижение во время периода титрования дозы Тожео СолоСтар.

Эффективность гликемического контроля при применении препарата Тожео СолоСтар один раз в сутки утром или вечером была похожей. На улучшение показателей HbA1c не влияли пол, этническая принадлежность и возраст пациента, продолжительность заболевания сахарным диабетом (< 10 и ≥ 10 лет), концентрация HbA1c до лечения (< 8 или ≥ 8%) или начальный индекс массы тела (ИМТ) больного.

В конце этих исследований, в которых дозы препаратов титровали до достижения целевых уровней гликемии, в группе препарата Тожео СолоСтар вводились дозы, на 10–18% (в зависимости от подгруппы пациентов и сопутствующей терапии) выше доз, которые вводились в группе препарата сравнения (см. .таблицы 1 и 2).

Для больных сахарным диабетом 2 типа, получавших исследуемые препараты в комбинации либо с неинсулиновым противодиабетическим препаратом, либо с прандиальным инсулином, результаты клинических испытаний показали, что частота возникновения подтвержденных случаев гипогликемии (в любое время суток и ночных) была ниже у пациентов , получавших препарат Тожео СолоСтар, по сравнению с пациентами, получавшими инсулин гларгин 100 Ед./мл. Преимущество препарата Тожео СолоСтар над инсулином гларгином 100 Ед./мл относительно снижения риска возникновения подтвержденной ночной гипогликемии показано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которых лечили базальным инсулином в комбинации с неинсулиновыми противодиабетическими лекарственными средствами (снижение риска) снижение риска на 21%) в течение периода лечения с 9-й недели до завершения исследования. В целом эти эффекты снижения риска гипогликемии стабильно наблюдались независимо от возраста, пола, ИМТ, продолжительности заболевания сахарным диабетом (< 10 и ≥ 10 лет) у пациентов, лечившихся препаратом Тожео СолоСтар, по сравнению с пациентами, получавшими инсулин гларгин 100 Ед. /мл.

У больных сахарным диабетом 1 типа частота возникновения гипогликемии была сходной при применении препаратов Тожео СолоСтар и инсулин гларгин 100 Ед./мл (см. таблицу 3).

Таблица 1

Результаты клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа

ИГлар – инсулин гларгин 100 единиц/мл.

^аmITT – модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов (intention-to-treat).

^бРазница между группами лечения определялась путем вычитания значений, полученных в группе приема препарата Тожео СолоСтар, из значений, полученных в группе приема инсулина гларгина 100 единиц/мл; [95% доверительный интервал].

^сИзменение исходного уровня к Луне 6 (оценка наблюдаемых случаев).

^дИзменение исходного уровня до последнего значения, полученного в течение основного 6-месячного периода лечения.

Таблица 2

Результаты клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа

ИГлар – инсулин гларгин 100 единиц/мл.

^аmITT – модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов (intention-to-treat).

^бРазница между группами лечения определялась путем вычитания значений, полученных в группе приема препарата Тожео СолоСтар, из значений, полученных в группе приема инсулина гларгина 100 единиц/мл; [95% доверительный интервал].

^сИзменение исходного уровня к месяцу 6 (оценка наблюдаемых случаев).

^дИзменение исходного уровня до последнего значения, полученного в течение основного 6-месячного периода лечения.

Таблица 3

Сводные данные о частоте эпизодов гипогликемии в клиническом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа

ИГлар – инсулин гларгин 100 единиц/мл.

^аТяжелая гипогликемия — эпизод, нуждающийся в помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или других реанимационных мероприятий.

^бПодтвержденная гипогликемия – любой эпизод тяжелой гипогликемии и/или гипогликемии, подтвержденной определением уровня глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л.

^сНочная гипогликемия – эпизод, возникающий в промежутке с 00:00 до 05:59 часов.

^д6-месячный период лечения.

*ВР — расчетное отношение рисков; [95% доверительный интервал].

Гибкость времени введения препарата. Были проведены два рандомизированных открытых клинических испытания продолжительностью 3 месяца с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n=194), получавших препарат вечером 1 раз в сутки или в одно и то же время днем (фиксированное время введения) или в пределах 3 часов до или после обычного времени применения (гибкое время введения). Применение препарата с использованием гибкого времени введения не влияло на контроль гликемии и частоту развития гипогликемий.

Антитела. Результаты исследований, в которых сравнивали препараты Тожео СолоСтар и инсулин гларгин 100 Ед./мл, не указывают ни на какие различия между этими препаратами по частоте образования антител к инсулину ввиду эффективности, безопасности или дозы базального инсулина.

Масса тела. У пациентов, получавших препарат Тожео СолоСтар, среднее изменение массы тела на конец 6-месячного периода лечения составляло менее 1 кг.

Результаты исследования влияния лечения на прогрессирование диабетической ретинопатии. Влияние инсулина гларгина 100 Ед./мл (вводился один раз в сутки) на течение диабетической ретинопатии оценивалось во время открытого 5-летнего исследования с участием 1024 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в котором в качестве препарата контроля использовался НПХ-инсулин (вводился два раза). в сутки) и в рамках которого с помощью фотографирования глазного дна оценивалось прогрессирование ретинопатии на 3 и более пункта по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, исследование раннего лечения диабетической ретинопатии). По результатам сравнения инсулина гларгина 100 Ед./мл с НПХ-инсулином не было выявлено статистически значимых различий между этими препаратами относительно влияния на прогрессирование диабетической ретинопатии.

Исследование показателей долгосрочной эффективности и безопасности. Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention, «Снижение риска неблагоприятных клинических последствий при первичном назначении гларгина») было многоцентровым рандомизированным исследованием с факториальным дизайном 2×2, проводившееся с участием 12 537 пациентов с высоким риском у которых наблюдалась нарушенная гликемия натощак (ПГН) или нарушенная толерантность к глюкозе (ПТГ) (12% участников) или сахарный диабет 2 типа, по поводу которого они получали ≤1 пероральный противодиабетический препарат (88% участников). Участники исследования были рандомизированы (1:1) для получения инсулина гларгина 100 Ед./мл (n = 6264), доза которого титровалась до достижения уровня ОПН ≤ 95 мг/дл (5,3 мМ), или стандартной терапии (n = 6273).

Первым показателем в составе комбинированной первичной конечной точки было время до первого наступления СС смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или нефатального инсульта, а вторым показателем в составе комбинированной первичной конечной точки было время до первого наступления любого из этих событий первого показателя комбинированной первичной конечной точки. конечной точки или проведения процедуры реваскуляризации (коронарных, сонных или периферических сосудов) или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Ко вторичным конечным точкам относились смертность по всем причинам и комбинированная конечная точка микроваскулярных событий.

Инсулин гларгин 100 Ед/мл не изменял относительный риск СС заболеваний и смерти с СС причин по сравнению со стандартной терапией. Не была отмечена разница между инсулином гларгином и стандартной терапией по обоим показателям в составе комбинированной первичной конечной точки; ни одной составляющей конечной точки, включающей эти неблагоприятные клинические последствия; по смертности по всем причинам или по комбинированной конечной точке микроваскулярных событий.

Средняя доза инсулина гларгина 100 Ед/мл в конце исследования составляла 0,42 Ед/кг. В начале исследования медиана уровней HbA1c у участников составляла 6,4%, а в ходе исследуемого лечения медиана уровней HbA1c варьировала от 5,9 до 6,4% в группе применения инсулина гларгина 100 Ед./мл и от 6,2 до 6, 6% в группе применения стандартной терапии в течение всего периода наблюдения.

Частота эпизодов тяжелой гипогликемии (представлена в виде количества участников исследования, у которых наблюдались такие эпизоды, на 100 пациенто-лет лечения) составляла 1,05 в группе применения инсулина гларгина 100 Ед./мл и 0,30 в группе применения стандартной терапии, а частота эпизодов подтвержденной нетяжелой гипогликемии составляла 7,71 в группе применения инсулина гларгина 100 Ед/мл и 2,44 в группе применения стандартной терапии. В течение этого 6-летнего исследования у 42% пациентов в группе применения инсулина гларгина 100 Ед./мл вообще не наблюдалось эпизодов гипогликемии.

На последнем визите, выполненном на фоне изучаемого лечения, наблюдалось повышение массы тела от исходного уровня в группе применения инсулина гларгина.

100 Ед./мл в среднем на 1,4 кг и ее понижение в среднем на 0,8 кг в группе применения стандартной терапии.

Дети.

Эффективность и безопасность препарата Тожео СолоСтар изучались в рамках открытого, рандомизированного (1:1), контролируемого клинического исследования с участием детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в течение 26 недель (n=463). В группе применения Тожео СолоСтар было 73 детей в возрасте < 12 лет и 160 детей в возрасте ≥ 12 лет. Препарат Тожео СолоСтар, принимавший один раз в сутки, продемонстрировал аналогичное снижение уровня HbA1c и ОПН с начала исследования до 26 недели по сравнению с инсулином гларгином 100 Ед./мл.

Анализ зависимости доза-эффект показал, что после начальной фазы титрования скорректированные относительно массы тела дозы у детей выше, чем у взрослых пациентов в равновесном состоянии.

В целом частота возникновения гипогликемии у пациентов из любой категории была похожа в обеих группах лечения: 97,9% пациентов группы препарата Тожео СолоСтар и 98,2% пациентов группы инсулина гларгина 100 Ед./мл сообщили по меньшей мере об одном случае гипогликемии. Аналогичным образом ночная гипогликемия сравнивалась в группах лечения препаратом Тожео СолоСтар и инсулином гларгином 100 Ед/мл. Процент пациентов, которые сообщали о тяжелой гипогликемии, был ниже в группе применения Тожео СолоСтар по сравнению с таковым в группе инсулина гларгина 100 Ед./мл: 6% и 8,8% соответственно. Процент пациентов с эпизодами гипергликемии с кетозом был ниже в группе применения препарата Тожео СолоСтар по сравнению с таковым в группе инсулина гларгина 100 Ед./мл: 6,4% и 11,8% соответственно. При применении препарата Тожео СолоСтар никаких проблем безопасности, связанных с побочными явлениями и стандартными параметрами безопасности, выявлено не было. Антитела образовывались редко, и это явление не имело клинического влияния. Данные по эффективности и безопасности применения препарата детям, больным сахарным диабетом 2 типа, были экстраполированы из данных применения препарата подросткам и взрослым пациентам с сахарным диабетом 1 типа и взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследования обосновывают применение препарата Тожео СолоСтар детям, больным сахарным диабетом 2 типа.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение.

Сравнение концентрации инсулина в сыворотке крови у здоровых добровольцев и у больных сахарным диабетом указало на более медленную и более длительную абсорбцию, что привело к получению более плоского профиля «концентрация/время» после подкожной инъекции препарата Тожео СолоСтар по сравнению с инсулином гларгином 100. /мл. Фармакокинетические профили Тожео СолоСтар соответствовали его фармакодинамической активности.

Равновесная концентрация в интервале терапевтического действия достигается через 3–4 дня ежедневного введения Тожео СолоСтар.

После подкожной инъекции препарата Тожео СолоСтар индивидуальная вариабельность, которая определялась как коэффициент вариации для экспозиции инсулина за 24 часа, была низкой в равновесном состоянии (17,4%).

Биотрансформация.

После подкожной инъекции инсулина гларгина у человека он быстро метаболизируется на карбоксильном конце бета-цепи с образованием двух активных метаболитов – М1 (21А-Гли-инсулин) и M2 (21А-Гли-дез-30В-Тре-инсулин). В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит М1. Экспозиция М1 возрастает пропорционально введенной дозе гларгина инсулина. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина связан преимущественно с экспозицией М1. Инсулин гларгин и метаболит M2 у подавляющего большинства участников исследований не обнаруживались, а когда их содержание можно было определить, их концентрации не зависели от введенной дозы и состава препарата инсулина гларгина.

Вывод.

После введения препаратов инсулина гларгина и инсулина человека их периоды полувыведения были сравнимыми. После подкожной инъекции препарата Тожео СолоСтар время полувыведения определяется скоростью абсорбции из подкожной клетчатки. Время полувыведения Тожео СолоСтар после подкожной инъекции составляет 18–19 часов и не зависит от дозы препарата.

Дети.

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ препарата Тожео СолоСтар на основе показателей концентрации его основного метаболита M1 с использованием данных, полученных от 75 детей (возрастом от 6 до < 18 лет), больных сахарным диабетом 1 типа. Воздействие массы тела пациента на клиренс препарата Тожео СолоСтар является нелинейным. Как следствие, влияние (ППК – площадь под кривой концентрации препарата) у детей несколько ниже по сравнению с таковым у взрослых при получении той же дозы, скорректированной по массе тела.

Клинические свойства.

Показания

Лечение сахарного диабета у взрослых, подростков и детей от 6 лет.

Противопоказания Тожео СолоСтара

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Существует ряд веществ, влияющих на метаболизм глюкозы, следовательно, их применение может потребовать коррекции дозы инсулина гларгина.

К веществам, которые могут усиливать глюкозоснижающее действие инсулина и увеличивать предрасположенность к возникновению гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазиазы (МОА); противомикробные средства.

К веществам, которые могут ослаблять глюкозоснижающее действие инсулина, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, мочегонные средства, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестагены, производные фенотиазина, соматропин, препараты-симпатомиметики (епинемол овидной железы , атипичные антипсихотические лекарственные средства (например, клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-адренорецепторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять глюкозоснижающее действие инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда следует гипергликемия.

Кроме того, под влиянием симпатолитических средств, таких как блокаторы бета, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабевать или совсем исчезать.

Особенности применения препарата

Препарат Тожео СолоСтар не является препаратом выбора для лечения диабетического кетоацидоза. Вместо него в таких случаях рекомендуется введение простого инсулина.

Если в результате лечения не удается достичь достаточного контроля уровня глюкозы или наблюдается тенденция к возникновению эпизодов гипо- или гипергликемии, прежде чем изменять дозировку препарата, следует проверить, соблюдает ли больной назначенную схему лечения, рекомендованные места введения препарата, надлежащую технику инъекционного введения, а также оценить другие важные факторы.

Пациентов следует предупредить о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи. Есть потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах этих реакций. Сообщается, что изменение места инъекции на непораженный участок кожи приводит к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после смены места введения и учесть корректировку дозы противодиабетических препаратов.

Гипогликемия. Время, через которое развивается гипогликемия, зависит от профиля действия применяемых инсулинов и поэтому может изменяться при изменении схемы лечения. Соблюдать особую осторожность и усиленно контролировать уровень глюкозы в крови целесообразно пациентам, у которых эпизоды гипогликемии могут быть особенно опасны с клинической точки зрения, таким как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или кровеносных сосудов, снабжающих кровью головной мозг (риск сердечных или мозговых). осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно тем, кому не проводилась фотокоагуляция (риск транзиторной постгипогликемической слепоты).

Пациенты должны знать, что при определенных обстоятельствах первые симптомы развития гипогликемии могут быть менее заметны. Симптомы, указывающие на развитие гипогликемии, могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать вообще у пациентов, относящихся к определенным группам риска. Среди них больные:

• в которых наблюдается значительное улучшение гликемического контроля,