Тризипин (Trizipin) инструкция по применению
Состав
действующее вещество: мельдоний;
1 ампула 5 мл содержит
- 3-(2,2,2-триметилгидразин) пропионата дигидрата 0,5 г;
вспомогательное вещество: вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства:прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие кардиологические препараты. Мельдоний. Код АТХ С01Е В22.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом -бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.
Воздействие на биосинтез карнитина
Мельдоний, обратимо ингибируя γ-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента – активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.
При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается β-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка АТФ от его биосинтеза (митохондрии) до мест потребления (цитозоль). По сути, клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.
При увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активизируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.
При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина снова усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.
Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).
Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе
Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейрональных сигналов – ГББ-эргическая система, обеспечивающая передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина – ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом переносящий электрический импульс, превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.
При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего концентрация эфира ГББ увеличивается.
Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции медиатора. В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, заменяя медиатор и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность в других системах, например в центральной нервной системе (ЦНС).
Воздействие на сердечно-сосудистую систему
В исследованиях на животных установлено, что мельдоний оказывает положительное влияние на сократительную активность миокарда, ему присуще миокардиопротекторное действие (в т. ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предупредить нарушение ритма сердца, уменьшить зону инфаркта миокарда.
Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузки)
Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии нагрузки показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого глицерила тринитрата. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньшее действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами.
Особенно важна способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.
Мельдоний оказывает благоприятное влияние на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.
Хроническая сердечная недостаточность
В отношении многих клинических исследований анализировали роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности в результате ИБС и отмечали его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объем выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.
В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска проверена эффективность мельдония в случае сердечной недостаточности NYHA I-III функционального класса средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59-78% пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов.
При тяжелой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в сочетании с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.
Воздействие на ЦНС
В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие мельдония и действие на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.
Препарату присуще стимулирующее действие на ЦНС – повышение подвижной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие – стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.
Эффективность при неврологических заболеваниях
Доказано, что мельдоний является эффективным средством комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капиллярам и артериолам головного мозга, восстанавливает их реактивность.
Изучено влияние мельдония на реабилитацию пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).
Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.
При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное воздействие на возобновляемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.
Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (в основном за счет обновления физической функции организма), к тому же он устраняет психологические нарушения.
Мельдонию присуще положительное влияние на функцию нервной системы уменьшать нарушения у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.
Улучшается неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).
Фармакокинетика.
Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдония внутривенно и перорально.
Всасывание
Биодоступность составляет 100%. Максимальная концентрация в плазме крови (СМакс) достигается сразу же после введения. После введения многократных доз СМакс достигает 25,5±3,63 мкг/мл.
При внутривенном введении площадь под кривой концентрация-время (AUC) после однократного и повторного введения доз мельдония отличается, что свидетельствует о возможном накоплении мельдония в плазме крови.
Распределение
Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в молоко матери.
Биотрансформация
В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени.
Вывод
В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение ренальная экскреция. После однократного введения доз мельдония в 250 мг, 500 мг и 1000 мг полупериод раннего выведения мельдония составляет 5,56–6,55 часа, конечный период выведения составляет 15,34 часа.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, в которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек, в которых повышается биодоступность, необходимо снизить дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого повышается почечный клиренс карнитина. Нет прямого влияния мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на РААС.
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо снизить дозу мельдония. При исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлен окрас печени в желтый цвет и денатурацию жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.
Дети
Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям до 18 лет, поэтому применение препарата такой категории пациентов противопоказано.
Клинические характеристики.
Показания
В комплексной терапии следующих заболеваний:
- заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (NYHA I–III функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
- острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
- пониженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.
Противопоказания Тризипина
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных сведений о безопасности применения).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.
Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерил тринитрат, нифедипин, β-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.
В результате одновременного применения препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.
При применении мельдония в комбинации с ротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.
Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и косвенно влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, приводящими к дисфункции метохондрий. Применение мельдония в сочетании с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении СПИДа.
В тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. Со своей стороны при применении перед терапией мельдонием α2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг, полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.
Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.
Дефицит карнитина, образующийся при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.
Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксическое действие, вызванное эфавирензом.
Не применять вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиться риск побочных реакций.
Особенности применения препарата
Пациентам с легкими нарушениями или нарушениями функции печени средней тяжести и/или почек в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функции печени и/или почек). Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не препарат первого ряда при остром коронарном синдроме.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.
Период кормления грудью.
Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко матери. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск новорожденных/младенцев, поэтому в период кормления грудью мельдоний противопоказан.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы не проводилось.
Способ применения и дозы Тризипин
Внутривенно. Применение препарата не подразумевает специального приготовления перед введением. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.
Взрослые.
Доза составляет 500–1000 мг (5–10 мл) в сутки, вводят дозу за один раз или распределяют ее на 2 дозы. Продолжительность лечения обычно составляет 10-14 дней, после чего лечение продолжают пероральной лекарственной формой.
Продолжительность курса лечения составляет 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2–3 раза в год.
Пациенты пожилого возраста.
Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы мельдония.
Пациенты с нарушением функции почек.
Поскольку препарат выводится почками, пациентам с нарушениями функции почек от легкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.
Пациенты с нарушением функции печени.
Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.
Дети.
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям до 18 лет, поэтому применение мельдония этой категории пациентов противопоказано.
Передозировка
Не сообщали о случаях передозировки мельдония. Препарат малотоксичный и не вызывает угрожающих побочных эффектов.
При пониженном артериальном давлении возможны головные боли, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.
При тяжелой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек.
Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.
Побочные реакции Тризипина
Побочные эффекты классифицированы в соответствии с системами органов и частотой возникновения MedDRA: часто (≥ 1/100, < 1/10), редко (≥ 1/10000, < 1/1000).
Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических исследованиях и постмаркетинговом периоде:
Со стороны иммунной системы:часто – аллергические реакции; редко – повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивницу, ангиневротический отек, анафилактические реакции в шок.
Со стороны психики:редко – возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушение сна.
Со стороны нервной системы:часто – головная боль; редко – парестезия, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок.
Со стороны сердца:редко – изменение ритма сердца, сердцебиение, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция пересердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди/боль в груди.
Со стороны сосудов:редко – повышение/снижение артериального давления, гипертензивный криз, гиперемия, бледность.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения:часто – инфекции дыхательных путей; редко – воспаление в горле, кашель, диспное, апноэ.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:часто – диспепсия; редко – дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, сухость во рту или гиперсаливация.
Со стороны кожи и подкожной ткани:редко – сыпь, общие/макулезные/папулезные сыпи, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:редко – боли в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – поллакиурия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, холода, холодный пот, реакции в месте введения, включая боль в месте введения.
Исследование: часто – дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка; редко – отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия.
Срок годности
5 лет.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 5 мл в ампулах, по 10 ампул (5×2) в пачке из картона.
Категория отпуска из аптеки
По рецепту.
