Вальпроком 500 Хроно (Valprocom 500 Chrono) инструкция по применению
Состав
действующие вещества: вальпроат натрия/вальпроевая кислота;
- 1 таблетка Вальпроком 500 Хроно содержит вальпроата натрия 333 мг и вальпроевой кислоты 145 мг (что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);
другие составляющие: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромелоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтилен0коль).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с чертой с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.
Код ATX N03A G01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Фармакологическая активность вальпроата ориентирована в большей степени на центральную нервную систему. Он демонстрирует противосудорожные свойства широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей.
В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено 2 механизма противосудорожного действия вальпроата.
Первый – прямой фармакологический эффект, зависящий от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.
Второй – косвенный – возможно, связан с остающимися в головном мозге метаболитами вальпроата, либо с модификациями нейромедиаторов, либо с прямым действием на мембрану.
Вероятнее всего гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на разных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата также может наблюдаться при разных типах эпилепсии.
Вероятно, это действие базируется на ГАМК-эргической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, предупреждающей или ограничивающей диффузию разрядов. Активной формой вальпроата натрия, применяемой внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не воспроизводим во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны.
При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки. Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Фармакокинетика.
Различные фармакокинетические исследования, проведенные с применением вальпроата, показали следующие результаты.
После приема препарата его биодоступность в плазме крови приближается к 100%. Препарат Вальпроком 500 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.
Абсорбция препарата Вальпроком 500 Хрон с пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте наступает сразу и продолжается, имея равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.
Распределение.
Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и быстро обновляющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга.
Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.
у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же объеме, как и у человека;
в нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорожденных во время родов у людей: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери.
Период полувыведения составляет 15–17 часов.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщенным. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению частицы несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.
Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выведенной фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).
Вальпроат проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно в период лактации.
Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 5-7 часов после применения препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 ч, если препарат принимать во время еды.
После начала длительной терапии вальпроатом равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3–4 дня, в некоторых случаях – через более длительный период.
Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40–50 мг/л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации следует взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты содержится на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), суточную дозу препарата следует уменьшить.
Метаболизм.
Метаболизм препарата Вальпроком 500 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450 .
Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства во время исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (приблизительно 40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеющаяся энтерогепатическая циркуляция.
Вывод.
При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (хотя он может быть в диапазоне от 5 до 20 ч), поэтому суточную дозу необходимо разделять на два приема. Препарат выводится преимущественно почками после метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления: 70% – в форме глюкуронида и ±7% – в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов в зависимости от степени недоношенности (в то время как у доношенных детей в течение первого месяца жизни он составляет 20-30 часов), но позже постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, т.е. 22 часа со средним показателем 12 часов.
Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10%). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни деградацию других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и пероральные антикоагулянты.
Экскретируется вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая часть выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы экскретируется в виде метаболитов.
Кинетика в отдельных группах пациентов.
Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения концентрации сывороточной свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно снизить дозу лекарственного средства.
Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не особенно значимы. В этой связи дозу необходимо определять на основе клинического ответа (т.е. контроля судом).
По сравнению с гастрорезистентной формой вальпроата, эта лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики:
- быстрое начало абсорбции;
- более длительная абсорбция;
- идентичная биодоступность;
- ниже общая максимальная концентрация в плазме крови (C max ) и концентрация свободной фракции в плазме крови (C max примерно на 25% ниже относительно стабильного плато через 4–14 часов после приема препарата); этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и равномерно распределенные в 24-часовом промежутке времени концентрации вальпроевой кислоты: при приеме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое;
- более линейная корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме крови и концентрацией свободной фракции в плазме крови.
Доклинические данные по безопасности.
Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям слуховой системы крыс и мышей.
Клинические свойства.
Показания
Основным показанием к применению препарата Вальпроком 500 Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия:
- малые эпилептические приступы/абсансная эпилепсия;
- массивные билатеральные миоклонические судороги;
- обширные приступы эпилепсии с миоклонией или без нее;
- фотосенситивные формы эпилепсии
- Также как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами эффективен при следующих заболеваниях:
- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
- парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
- эпилепсия с вторичной генерализацией;
- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Противопоказания Вальпрокома Хроно
- Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
- Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
- Повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе;
- Острый гепатит;
- Хронический гепатит;
- Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами;
- Печеночная порфирия;
- Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий);
- Вальпроат противопоказан пациентам с митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с нарушением пациентов. орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);
- Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Противопоказаны комбинации.
Зверобой. Риск понижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности противоэпилептического средства.
Нерекомендуемые комбинации.
Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение концентрации плазмы ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).
Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, следует осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.
Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.
Комбинации, требующие особых оговорок при применении.
Ацетазоламид. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и возможно коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Возможно увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.
Фелбомат. Возможно увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы вальпроата.
Эстрогенсодержащие препараты, в том числе гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и может снизить эффективность вальпроата (см. применение»). Следует рассмотреть возможность мониторирования уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не влечет за собой индукции ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов у женщин.
Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это, необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.
Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Топирамат. Возможно увеличение гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо проводить общий анализ крови относительно наличия анемии.
Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Остальные виды взаимодействия.
Пероральные контрацептивы. Поскольку вальпроат не приводит к индукции ферментов, он не снижает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.
Литий. Препарат Вальпроком 500 Хрон не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Особенности применения препарата
Программа предотвращения беременности.
Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Вальпроком 500 Хроно не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечение является неэффективным или непереносимым. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормление грудью»).
Лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно противопоказан:
Во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Условия программы предотвращения беременности.
Врач, назначающий препарат, имеет:
- в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
- оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;
- убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному влиянию вальпроата;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в течение лечения, в случае необходимости;
- посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать рекомендации по непрерывному применению эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» ниже) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере, ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
- выдать информационный буклет для пациентки;
- убедиться, что пациентка поняла опасность и меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).
Эти условия также касаются женщин, которые не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола.
Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации.
Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушениях развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, испытывающих влияние вальпроата во время внутриутробного развития. .
У пациенток, у которых начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и других условий Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ беременности. Перед началом терапии вальпроатом следует исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные интервалы времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по предотвращению беременности и направить их для консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с вовлечением пациентки в обсуждение, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер.
Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение лекарственного средства Вальпроком 500 Хроно с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, может снизить эффективность вальпроата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Врачи, которые назначают Вальпроком 500 Хроно, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог) в начале применения эстрогенсодержащих средств и при их отмене. Однако вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и удостоверяться в том, что пациент понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть должным образом заполнена и подписана врачом, назначаемым препаратом, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планировка беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.
Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, беременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Провизор должен убедиться, что:
- при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и понимает приведенную в ней информацию;
- пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызвать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций относительно применение вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Усиление трибуналом. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).
Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться через фармакокинетическое взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировка.
Поскольку это лекарственное средство метаболизируется к вальпроевой кислоте, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).
Поражение печени.
Условия возникновения.
Отмечены исключительные случаи тяжелого поражения печени, что иногда приводило к летальному клиническому исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей от 3 лет риск значительно снижается и прогрессивно уменьшается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени возникало в первые 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые следует обратить внимание.
Клинические симптомы имеют огромное значение для ранешней диагностики. В частности, следует учесть два условия, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»):
- неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторными случаями рвоты и боли в животе;
- у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.
Пациента (или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические исследования и лабораторные исследования функции печени.
Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, затем проводить регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска. Следует иметь в виду, что на фоне применения лекарственного средства, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется проделать более развернутое лабораторное исследование (в частности, с определением протромбинового времени), просмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы с учетом динамики показателей. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно протромбиновое время. При обнаружении аномально низкого уровня протромбина, особенно при одновременном снижении уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышении уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом необходимо немедленно прекратить. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов – см. раздел «Особенности применения»), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроком5 Хроно. В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов – см. раздел «Особенности применения»), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроком5 Хроно. В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов – см. раздел «Особенности применения»), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроком5 Хроно. В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.
Панкреатит.
Редко наблюдались случаи панкреатита, которые могли привести к летальному исходу. Особенно высок риск наблюдается у детей раннего возраста, но панкреатит может возникать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения. Панкреатит с неблагоприятным клиническим следствием, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелыми приступами судорог, неврологическими нарушениями или у пациентов, принимающих комплексную противосудорожную терапию. При развитии печеночной недостаточности с панкреатитом значительно повышается риск летального исхода.
В случае возникновения острой боли в животе или желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита и для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.
Детям до 3 лет препарат Вальпроком 500 Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита.
Рекомендуется проводить анализы крови (общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения спонтанных гематом или кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.
У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенную концентрацию вальпроевой кислоты в крови и соответствующим образом снижать дозу препарата.
Это лекарственное средство противопоказано применению пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или запятой (см. раздел «Противопоказания»).
У детей, в анамнезе которых имеются печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца. любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты оценки содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Хотя иммунологические нарушения при использовании этого лекарственного средства отмечались в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск применения этого лекарственного средства.
В начале л
